[发明专利]用于治疗代谢障碍的BACE-2抑制剂

摘要

本发明涉及BACE-2抑制剂和包含BACE-2抑制剂的药物组合物在治疗与β细胞量和/或功能下降相关的代谢障碍中的用途。

主权项

1.在个体中调节BACE-2活性的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的式(I)化合物：或其可药用盐，其中：X是O或S；R₁是氢；氰基；卤素；(C_1-8)烷基；卤素-(C_1-8)烷基；(C_1-8)烷氧基；卤素-(C_1-8)烷氧基；(C_1-8)烷硫基；卤素-(C_1-8)烷硫基；(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷基；(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷氧基；(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷硫基；(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷基；(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷氧基；(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷硫基；(C_2-8)链烯基；或(C_2-8)炔基；R₂是基团G₁，所述的基团G₁是芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G₁任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C_1-8)烷基、(C_1-4)烷基-氨基-(C_1-8)烷基、二(C_1-4)烷基-氨基-(C_1-8)烷基、卤素、(C_1-8)烷基、卤素-(C_1-8)烷基、羟基、氧代、(C_1-8)烷氧基、卤素-(C_1-8)烷氧基、(C_1-8)烷硫基、卤素-(C_1-8)烷硫基、(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷氧基、(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷硫基、(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷氧基、(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷硫基、(C_2-8)链烯基、(C_2-8)炔基、(C_2-8)链烯氧基、(C_2-8)炔氧基和基团G₂，所述的基团G₂是(C_3-8)环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基，该基团G₂任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C_1-8)烷基、卤素-(C_1-8)烷基、羟基、(C_1-8)烷氧基、卤素-(C_1-8)烷氧基、(C_1-8)烷硫基、卤素-(C_1-8)烷硫基、(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷氧基、(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷硫基、(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷氧基、(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷硫基、(C_2-8)链烯基和(C_2-8)炔基；R₃是氢；氰基；卤素；(C_1-8)烷基；卤素-(C_1-8)烷基；(C_1-8)烷氧基；卤素-(C_1-8)烷氧基；(C_1-8)烷硫基；卤素-(C_1-8)烷硫基；(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷基；(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷氧基；(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷硫基；(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷基；(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷氧基；(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷硫基；(C_2-8)链烯基；或(C_2-8)炔基；R₄是氢；氰基；卤素；(C_1-8)烷基；卤素-(C_1-8)烷基；(C_1-8)烷氧基；卤素-(C_1-8)烷氧基；(C_1-8)烷硫基；卤素-(C_1-8)烷硫基；(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷基；(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷氧基；(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷硫基；(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷基；(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷氧基；(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷硫基；(C_2-8)链烯基；或(C_2-8)炔基；并且R₅是氢；氰基；卤素；(C_1-8)烷基；卤素-(C_1-8)烷基；(C_1-8)烷氧基；卤素-(C_1-8)烷氧基；(C_1-8)烷硫基；卤素-(C_1-8)烷硫基；(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷基；(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷氧基；(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷硫基；(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷基；(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷氧基；(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷硫基；(C_2-8)链烯基；或(C_2-8)炔基；或者R₄和R₅一起是-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C_1-8)亚烷基，其中(C_1-8)亚烷基的1或2个-CH₂-环成员任选被独立地选自下列的杂环成员代替：-N(H)-、-N[(C_1-8)烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)₂-；R₆是氢；(C_1-8)烷基；卤素-(C_1-8)烷基；羟基-(C_1-8)烷基；(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷基；巯基-(C_1-8)烷基；(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷基；氨基-(C_1-8)烷基；N-(C_1-8)烷基氨基-(C_1-8)烷基；具有两个相同或不同的(C_1-8)烷基在N，N-二-[(C_1-8)烷基]氨基中的N，N-二-[(C_1-8)烷基]氨基-(C_1-8)烷基；(C_2-8)链烯基；或(C_2-8)炔基；E₁是-C(R₇)(R₈)-；或-C(R₇)(R₈)-C(R₉)(R₁₀)-；E₂是-C(R₁₁)(R₁₂)-；或-C(R₁₁)(R₁₂)-C(R₁₃)(R₁₄)-；R₇和R₈各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C_1-8)烷基、卤素-(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷基和(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷基；或者R₇和R₈一起是氧代或-CH₂-CH₂-；R₉和R₁₀各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C_1-8)烷基、卤素-(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷基和(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷基；或者R₉和R₁₀一起是氧代或-CH₂-CH₂-；R₁₁和R₁₂各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C_1-8)烷基、卤素-(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷基和(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷基；或者R₁₁和R₁₂一起是氧代或-CH₂-CH₂-；并且R₁₃和R₁₄各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C_1-8)烷基、卤素-(C_1-8)烷基、(C_1-8)烷氧基-(C_1-8)烷基和(C_1-8)烷硫基-(C_1-8)烷基；或者R₁₃和R₁₄一起是氧代或-CH₂-CH₂-。