[发明专利]6,5-杂环炔丙醇化合物及其用途

摘要

本发明涉及新的式(I)化合物，其中A、Y、R¹、R²和下标b均具有本文所述的含义，以及式I化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、可药用盐或前药。式I化合物及其药物组合物可用于治疗其中可观察到不希望的或过度活化的NF-kB信号的疾病和病症。

主权项

1.式(I)化合物其中在式I中：Y是氮且下标b是整数0，或者Y是碳且下标b是整数1；R¹是C_1-2烷基、C_1-2卤代烷基或-CH₂-OH；R²是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、3-7元环烷基、C_1-6亚烷基-C_3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-C(=O)R^x2a、-C(=O)OR^x2a或-C(=O)NR^x2aR^x2b，其中R^x2a选自氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6杂烷基、3-8元环烷基、3-8元杂烷基、-(C_1-6亚烷基)-(3-8元环烷基)、-(C_1-6亚烷基)-(3-8元杂环烷基)、-(C_1-6亚烷基)-(6-元芳基)和-(C_1-6亚烷基)-(5-6元杂芳基)，并且R^x2b选自氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基和C_1-6杂烷基，并且其中R^x2a和R^x2b，当连接在相同的氮原子上时，任选地组合形成还包含0-2个另外的选自N、O和S的杂原子的3-7元杂环烷基；或者R¹和R²组合形成3-8元环烷基或3-8元杂环烷基并且任选地与包含1-3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基环稠合；并且其中R¹和R²的脂肪族和/或芳香族部分，无论是独立地或是组合时，任选地被1至5个选自下列的R^R1/2取代基取代：F、Cl、Br、I、-OH、-NH₂、-SH、-CF₃、-OCF₃、-SF₅、-OCH₃、-(X^a)_0-1-CN、-(X^a)_0-1-NO₂、-(X^a)_0-1-N₃、-(X^a)_0-1-OH、-(X^a)_0-1-H、-(X^a)_0-1-OR^a、-(X^a)_0-1-N(H)R^a、-(X^a)_0-1-N(H)₂、-(X^a)_0-1-N(R^a)₂、-(X^a)_0-1-SR^a、-(X^a)_0-1-SH、-(X^a)_0-1-C(O)R^a、-(X^a)_0-1-S(O)₂R^a、-(X^a)_0-1-S(O)R^a、-(X^a)_0-1-N(H)S(O)₂R^a、-(X^a)_0-1-N(R^a)S(O)₂R^a、-(X^a)_0-1-OC(O)R^a、-(X^a)_0-1-N(H)C(O)OR^a、-(X^a)_0-1-N(R^a)C(O)OR^a、-(X^a)_0-1-C(=O)OR^a、-(X^a)_0-1-C(=O)OH、-(X^a)_0-1-C(=O)N(H)R^a、-(X^a)_0-1-C(=O)N(R^a)R^a、-(X^a)_0-1-N(H)C(=O)R^a、-(X^a)_0-1-N(R^a)C(=O)R^a、-(X^a)_0-1-N(H)C(=O)OR^a和-(X^a)_0-1-N(R^a)C(=O)OR^a，其中X^a选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚链烯基、C_2-6亚炔基、C_1-6亚杂烷基、3-6元亚环烷基和3-6元亚杂环烷基，并且R^a在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、3-7元环烷基和3-7元杂环烷基；A选自：其中X¹、X²和X³独立地是N或CR⁵，其中X¹、X²和X³中的至少一个是CR⁵，其中R⁵选自氢、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、卤素、-OC_1-6烷基、3-6元杂环烷基-C_1-3亚烷基氧基-、-CN、-NO₂、-NH(C_1-6烷基)、-NH₂和-N(C_1-6烷基)₂；R³是任选地被-NR^x3aR^x3b取代的5-10元杂芳基，其中R^x3a和R^x3b彼此独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6杂烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基，并且其中R³和R³的R^x3a和R^x3b基团，如果存在的话，进一步彼此独立地任选地被1至5个选自下列的R^R3取代基取代：F、Cl、Br、I、-OH、-NH₂、-SH、-CF₃、-OCF₃、-SF₅、-OCH₃、-(X^b)_0-1-CN、-(X^b)_0-1-NO₂、-(X^b)_0-1-N₃、-(X^b)-OH、-(X^b)-H、-(X^b)_0-1-OR^b、-(X^b)_0-1-N(H)R^b、-(X^b)-N(H)₂、-(X^b)_0-1-N(R^b)₂、-(X^b)_0-1-SR^b、-(X^b)_0-1-SH、-(X^b)_0-1-C(O)R^b、-(X^b)_0-1-S(O)₂R^b、-(X^b)_0-1-S(O)R^b、-(X^b)_0-1-N(H)S(O)₂R^b、-(X^b)_0-1-N(R^b)S(O)₂R^b、-(X^b)_0-1-OC(O)R^b、-(X^b)_0-1-N(H)C(O)OR^b、-(X^b)_0-1-N(R^b)C(O)OR^b、-(X^b)_0-1-C(=O)OR^b、-(X^b)_0-1-C(=O)OH、-(X^b)_0-1-C(=O)N(H)R^b、-(X^b)_0-1-C(=O)N(R^b)R^b、-(X^b)_0-1-N(H)C(=O)R^b、-(X^b)_0-1-N(R^b)C(=O)R^b、-(X^b)_0-1-N(H)C(=O)OR^b和-(X^b)_0-1-N(R^b)C(=O)OR^b，其中X^b选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚链烯基、C_2-6亚炔基、C_1-6亚杂烷基、C_3-6亚环烷基和C_3-6亚杂环烷基，并且R^b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、3-7元环烷基和3-7元杂环烷基；R⁴是-(L)_0-1-R^x4a，其中L选自-O-、-N(H)-、-C(=O)-、C_1-4亚烷基、C_1-4卤代亚烷基、C_2-4亚链烯基、C_2-4亚炔基和C_1-4亚杂烷基，并且R^x4a选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基和C_1-6杂烷基、3-6元环烷基、3-9元杂环烷基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中R⁴的脂肪族或芳香族部分独立地被0至5个选自下列的R^R4取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、C_1-6二烷基氨基、C_3-6杂环烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH₂、-SH、-CF₃、-OCF₃、-SF₅、-(X^c)_0-1-CN、-(X^c)_0-1-NO₂、-(X^c)_0-1-N₃、-(X^c)-OH、-(X^c)_0-1-OR^c、-(X^c)-H、-(X^c)_0-1-R^c、-(X^c)_0-1-N(H)R^c、-(X^c)_0-1-N(R^c)₂、-(X^c)_0-1-SR^c、-(X^c)_0-1-C(O)R^c、-(X^c)_0-1-S(O)₂R^c、-(X^c)_0-1-S(O)R^c、-(X^c)_0-1-N(H)S(O)₂R^c、-(X^c)_0-1-N(R^c)S(O)₂R^c、-(X^c)_0-1-C(=O)OR^c、-(X^c)_0-1-C(=O)OH、-(X^c)_0-1-C(=O)N(H)R^c、-(X^c)_0-1-C(=O)N(R^c)R^c、-(X^c)_0-1-N(H)C(=O)R^c、-(X^c)_0-1-N(R^c)C(=O)R^c，其中X^c选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚链烯基、C_2-6亚炔基、C_1-6亚杂烷基、C_3-6亚环烷基和C_3-6亚杂环烷基，并且R^c在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基，其中任何两个连接到相同氮原子上的R^c基团任选地组合形成包含1-3个选自N、O和S的杂原子的3-7元杂环烷基或5-10元杂芳基。