[发明专利]磷酸化-Akt作为药物响应的生物标志物的用途

摘要

本发明公开磷酸化-Akt作为预测对化合物的响应(例如耐药性)的生物标志物的用途，其中磷酸化-Akt为在一或多个残基上被磷酸化的Akt，前提是对于Akt1、Akt2和Akt3而言，名称磷酸化-Akt用于表示磷酸化的位点分别不是T308、T309或T305，其中所述化合物为通式I化合物，在式I中，R代表苯基、噻吩基或吡啶基，其中苯基任选被1或2个独立选自下列的取代基所取代：烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、取代的氨基(其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基)、低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、氰基、卤素和硝基；并且其中两个相邻取代基为亚甲基二氧基；其中吡啶基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X代表基团C＝Y，其中Y代表被羟基或低级烷氧基取代的氧或氮；R¹代表氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基-低级烷基；R²、R³和R⁶代表氢；R⁴和R⁵彼此独立代表氢、低级烷基或低级烷氧基；或者R⁴和R⁵一起代表亚甲基二氧基；及其可药用的衍生物；或者其中，R代表苯基或吡啶基，其中苯基任选被1或2个独立选自下列的取代基所取代：烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、取代的氨基(其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基)、低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、甲酰基、氰基、卤素和硝基；并且其中两个相邻取代基为亚甲基二氧基；其中吡啶基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X代表氧；R¹代表氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基-低级烷基；R²、R³和R⁶代表氢；R⁴和R⁵彼此独立代表氢、低级烷基或低级烷氧基；或者R⁴和R⁵一起代表亚甲基二氧基；及其可药用的衍生物。本发明也公开了采用这些化合物治疗肿瘤和自身免疫疾病的方法。

主权项

1.磷酸化-Akt作为预测对化合物的响应的生物标志物的用途，其中磷酸化-Akt为在一或多个残基上被磷酸化的Akt，前提是对于Akt1、Akt2和Akt3而言，名称磷酸化-Akt用于表示磷酸化的位点分别不是T308、T309或T305，其中所述化合物为通式I化合物：在式I中：R代表苯基、噻吩基或吡啶基，其中苯基任选被1或2个独立选自下列的取代基所取代：烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基的取代的氨基、低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、氰基、卤素和硝基；并且其中两个相邻取代基为亚甲基二氧基；其中吡啶基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X代表基团C＝Y，其中Y代表被羟基或低级烷氧基取代的氧或氮；R¹代表氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基-低级烷基；R²、R³和R⁶代表氢；R⁴和R⁵彼此独立代表氢、低级烷基或低级烷氧基；或者R⁴和R⁵一起代表亚甲基二氧基；及其可药用的衍生物；或者其中：R代表苯基或吡啶基，其中苯基任选被1或2个独立选自下列的取代基所取代：烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基的取代的氨基、低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、甲酰基、氰基、卤素和硝基；并且其中两个相邻取代基为亚甲基二氧基；其中吡啶基任选被低级烷氧基、氨基或卤素取代；X代表氧；R¹代表氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基-低级烷基；R²、R³和R⁶代表氢；R⁴和R⁵彼此独立代表氢、低级烷基或低级烷氧基；或者R⁴和R⁵一起代表亚甲基二氧基；及其可药用的衍生物，其中前缀“低级”表示具有最多7个并包括7个碳原子的基团，尤其是最多4个并包括4个碳原子的基团。