[发明专利]用于抗病毒治疗的1’-取代的嘧啶N-核苷类似物

摘要

提供了式I化合物：核苷、磷酸核苷及其前药，其中R⁶为CN、乙烯基、2-卤代乙烯-1-基，或(C₂-C₈)-炔-1-基。所提供的述化合物、组合物和方法可用于治疗黄病毒科病毒感染。

主权项

1.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐；其中：碱基为天然存在或经修饰的嘧啶碱基；R¹为H、CN、OR^a、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)取代的烷基、(C₂-C₄)烯基、(C₂-C₄)取代的烯基、(C₂-C₄)炔基、(C₂-C₄)取代的炔基或S(O)_nR^a；R²为H、OR^a、N(R^a)₂、N₃、CN、NO₂、S(O)_nR^a、(C₁-C₄)烷基、(C₄-C₆)环烷基烷基、(C₁-C₄)取代的烷基、(C₂-C₄)烯基、(C₂-C₄)取代的烯基、(C₂-C₄)炔基，或(C₂-C₄)取代的炔基；或者R¹和R²与它们所附连的碳合在一起形成3元至6元环烷基环，其中所述环烷基环的1至3个碳原子任选地被O或S(O)_n替代；R³、R⁴，和R⁵各自独立地为H、OR^a、N(R^a)₂、N₃、CN、NO₂、S(O)_nR^a、卤素、(C₁-C₄)烷基、(C₄-C₈)环烷基烷基、(C₁-C₄)取代的烷基、(C₂-C₄)烯基、(C₂-C₄)取代的烯基、(C₂-C₄)炔基，或(C₂-C₄)取代的炔基；或者在邻近碳原子上的R³、R⁴或R⁵中的任何两个当合在一起时为-O(CO)O-或者当与它们所附连的环碳原子合在一起时形成双键；R⁶为CN、乙烯基、2-卤代乙烯-1-基，或(C₂-C₈)炔-1-基，每个n均独立地为0、1，或2；每个R^a均独立地为H、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、芳基(C₁-C₈)烷基、(C₄-C₈)环烷基烷基、-C(=O)R¹¹、-C(=O)OR¹¹、-C(=O)NR¹¹R¹²、-C(=O)SR¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂R¹¹、-S(O)(OR¹¹)、-S(O)₂(OR¹¹)，或-SO₂NR¹¹R¹²；R⁷为H、-C(=O)R¹¹、-C(=O)OR¹¹、-C(=O)NR¹¹R¹²、-C(=O)SR¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂R¹¹、-S(O)(OR¹¹)、-S(O)₂(OR¹¹)、-SO₂NR¹¹R¹²，或式Ia基团其中Y为O、S、NR、⁺N(O)(R)、N(OR)、⁺N(O)(OR)，或N-NR₂；W¹和W²当合在一起时为–Y³(C(R^y)₂)₃Y³-；或者W¹或W²中的一个与R³或R⁴合在一起为–Y³-，而W¹或W²中的另一个为式Ib；或者W¹和W²各自独立地为式Ib基团：其中：每个Y¹均独立地为O、S、NR、⁺N(O)(R)、N(OR)、⁺N(O)(OR)，或N-NR₂；每个Y²均独立地为键、O、CR₂、NR、⁺N(O)(R)、N(OR)、⁺N(O)(OR)、N-NR₂、S、S-S、S(O)，或S(O)₂；每个Y³均独立地为O、S，或NR；M2为0、1，或2；每个R^x均为式Ic基团其中：每个M1a、M1c，和M1d均独立地为0或1；M1b为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；每个R^y均独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-N₃、-NO₂、-OR、-C(R)₂-O-C(R)₃、-C(=Y¹)R、-C(=Y¹)R¹³、-C(=Y¹)OR、-C(=Y¹)N(R)₂、-N(R)₂、-⁺N(R)₃、-SR、-S(O)R、-S(O)₂R、-S(O)₂R¹³、-S(O)(OR)、-S(O)₂(OR)、-OC(=Y¹)R、-OC(=Y¹)OR、-OC(=Y¹)(N(R)₂)、-SC(=Y¹)R、-SC(=Y¹)OR、-SC(=Y¹)(N(R)₂)、-N(R)C(=Y¹)R、-N(R)C(=Y¹)OR、-N(R)C(=Y¹)N(R)₂、-SO₂NR₂、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₆-C₂₀)芳基、(C₃-C₂₀)环烷基、(C₂-C₂₀)杂环基、芳基烷基，或杂芳基烷基，其中每个(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₆-C₂₀)芳基、(C₃-C₂₀)环烷基、(C₂-C₂₀)杂环基、芳基烷基，或杂芳基烷基均任选地被1-3个R²⁰基团取代；或者在同一碳原子上的两个R^y基团当合在一起时形成3至7个碳原子的环烷基环；每个R均独立地为H、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₆-C₂₀)芳基、(C₃-C₂₀)环烷基、(C₂-C₂₀)杂环基，或芳基烷基；R⁸为H、(C₁-C₄)烷基，或(C₁-C₄)取代的烷基；每个R¹¹或R¹²均独立地为H、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₄-C₈)环烷基烷基、(C₃-C₂₀)环烷基、(C₂-C₂₀)杂环基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、-C(=O)(C₁-C₈)烷基、-S(O)_n(C₁-C₈)烷基或芳基(C₁-C₈)烷基；或者R¹¹和R¹²与它们都附连的氮合在一起形成3元至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子都可任选地被-O-、-S-或–NR^a-替代；每个R¹³均独立地为任选地被1-3个R或R²⁰基团取代的环烷基或杂环；每个R²⁰均独立地为卤素、CN、N₃、N(R)₂、OR、-SR、-S(O)R、-S(O)₂R、-S(O)(OR)、-S(O)₂(OR)、-C(=Y¹)R、-C(=Y¹)OR，或C(=Y¹)N(R)₂；其中每个R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁸、R¹¹或R¹²的每个烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基均独立地任选地被1至3个卤基、羟基、CN、N₃、N(R^a)₂或OR^a取代；并且其中每个所述(C₁-C₈)烷基的1至3个非末端碳原子可任选地被-O-、-S-或–NR^a-替代；但要满足以下条件：a)当R¹、R³，和R⁵为氢，R²和R⁴为羟基，R⁶为氰基并且R⁷和R⁸为氢时，那么碱基不为尿嘧啶或胸腺嘧啶；b)当R¹和R⁴为羟基，R²、R³，和R⁵为氢，R⁶为氰基并且R⁷和R⁸为氢时，那么碱基不为尿嘧啶或胞嘧啶；c)当R¹、R²、R³，和R⁵为氢，R⁴为羟基，R⁶为氰基并且R⁷和R⁸为氢时，那么碱基不为尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶或5-碘-尿嘧啶；d)当R¹、R³，和R⁵为氢，R²和R⁴为羟基，R⁶为乙烯基并且R⁷和R⁸为氢时，那么碱基不为尿嘧啶或胞嘧啶；e)当R⁵不为H时，那么R⁸为H；f)当R¹为羟基，R²、R³、R⁵，和R⁸为氢，R⁶为氰基，R⁴为氢或苯甲酰基，并且R⁷为氢或苯甲酰基时，那么碱基不为胞嘧啶；g)当R¹为乙酰基或羟基，R²、R³、R⁵、R⁷，和R⁸为氢，R⁴为羟基或-OC(O)苯基时，那么碱基不为2-氧代-4-羟基嘧啶基；h)当R¹为乙酰氧基，R⁴为苯甲酰氧基，R⁶为氰基，R⁷为苯甲酰基，并且R²、R³、R⁵，和R⁸为氢时，那么碱基不为尿嘧啶；以及i)R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个不为氢。