[发明专利]二螺吡咯烷衍生物

摘要

发明提供一种抑制Mdm2（鼠双微体2）蛋白和p53蛋白之间的相互作用并显示抗肿瘤活性的新化合物。本发明提供式（1）代表的二螺吡咯烷衍生物，它抑制Mdm2蛋白和p53蛋白之间的相互作用，显示抗肿瘤活性，并具有各式各样的取代基团。（式（1）中的R1、R2、R3和环A及B与说明书中定义的相同）。

主权项

1.通式(1)代表的化合物或其盐：其中，环A代表一个螺接的4-6元饱和烃环，它可以有选自组1的一个或多个取代基，或是代表螺接的6元饱和杂环，它可以有选自组1的一个或多个取代基；环B代表可以有选自组2的一个或多个取代基的苯环，可以有选自组2的一个或多个取代基的吡啶环，或可以有选自组2的一个或多个取代基的嘧啶环；R¹代表可以有选自组3的一个或多个取代基的芳基，可以有选自组3的一个或多个取代基的杂芳基，可以有选自组3的一个或多个取代基的C₃-C₆环烷基，或可以有选自组3的一个或多个取代基的C₃-C₆环烯基；R²代表可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C₁-C₆烷基，或氢原子；和R³代表以下通式(2)、(3)或(4)代表的基团：其中在式(2)中，R⁴和R⁵各自独立地代表羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基，或者R⁴和R⁵与R⁴和R⁵分别结合的碳原子一起，可以形成一个4至6元饱和烃环；在式(3)中，环结构中的虚线表示该键可以是双键，R⁶代表可以有选自组4的一个或多个取代基的C₁-C₆烷基，可以有选自组5的一个或多个取代基的氨甲酰基，或代表5或6元含氮杂芳基团，它可以被一个氧代基或者一个或多个C₁-C₆烷基（其可以被一个氧代基或者一个羟基取代）取代，或代表羟基或-NR’R”, 其中R’和R”各自独立地代表可以被1-3个卤原子、氧代基或1-3个羟基取代的C₁-C₆烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C₃-C₄环烷基，或氢原子，或者R’和R”与它们结合的氮原子一起可以形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C₁-C₆烷基和羟基的一个或多个取代基，R⁷代表可以被一个羟基取代的C₁-C₆烷基、羟基或氢原子，或者R⁶和R⁷可以合起来形成一个螺接的4-6元烃环或螺接的4-6元含氮杂环，R⁸代表选自羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基的一个或多个取代基，和Z代表CH₂、NH或氧原子；并且在式(4)中，R⁹代表可以有选自组4的一个或多个取代基的C₁-C₆烷基，可以有选自组5的一个或多个取代基的氨甲酰基，或代表5或6元含氮杂芳基团，它可以被一个氧代基或者一个或多个C₁-C₆烷基（其可以被一个氧代基或者一个羟基取代）取代，或代表羟基或-NR’R”，其中R’和R”各自独立地代表可以被1-3个卤原子、氧代基或1-3个羟基取代的C₁-C₆烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C₃-C₄环烷基，或氢原子，或者R’和R”与它们结合的氮原子一起可以形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C₁-C₆烷基和羟基的一个或多个取代基，R¹⁰代表可以被一个羟基取代的C₁-C₆烷基、羟基或氢原子，或者R⁹和R¹⁰可以合起来形成一个螺接的4-6元烃环或螺接的4-6元含氮杂环，和R¹¹代表选自羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基的一个或多个取代基；组1：卤原子，可以被1-3个卤原子取代的C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基和氰基，组2：卤原子，可以被1-3个卤原子取代的C₁-C₆烷基，可以被1-3个卤原子取代的C₃-C₄环烷基，乙烯基，乙炔基，氰基和C₁-C₆烷氧基，组3：卤原子，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C₁-C₆烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C₃-C₄环烷基，乙烯基，乙炔基，氰基，-OR’，-NR’R”，-COOR’，和-CONHR’，其中R’和R”各自独立地代表可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C₁-C₆烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C₃-C₄环烷基，或氢原子，或者R’和R”与它们结合的氮原子一起形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C₁-C₆烷基和羟基的一个或多个取代基，组4：卤原子，羟基，氨甲酰基，吗啉代，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷磺酰基和-NR’R”，其中R’和R”各自独立地代表可以被1-3个卤原子、1-3个羟基或氧基取代的C₁-C₆烷基，可以被1-3个卤原子或1-3个羟基取代的C₃-C₄环烷基，或氢原子，或者R’和R”与它们结合的氮原子一起可以形成一个4-7元的含氮杂环基团，它可以有选自C₁-C₆烷基和羟基的一个或多个取代基，和组5：可以被1-3个卤原子、1-3个羟基或C₁-C₆烷氧基取代的C₁-C₆烷基，或C₃-C₆环烷基，C₁-C₆烷氧基，和四氢吡喃基团。