[发明专利]用5,5-稠合的亚芳基或亚杂芳基丙型肝炎病毒抑制剂治疗耐药性丙型肝炎病毒感染的方法

摘要

本文提供用于治疗或预防对象中耐药性丙型肝炎病毒感染的方法，其包括向对象施用5,5-稠合的亚杂芳基丙型肝炎病毒抑制剂化合物，例如式I、IA或IB的化合物。

主权项

1.一种治疗、预防或缓解与耐药性HCV感染相关的肝疾病或病症的一种或多种症状的方法，其包括向对象施用式IB的化合物：或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物或前药；其中：U¹、U²、V¹、V²、W¹和W²各自独立地为C、N、O、S、CR^3a或NR^3a；X¹和X²各自独立地为C或N；R¹和R²各自独立地为(a)氢；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)CH(NR^1bR^1c)R^1a、-C(O)CH(N(R^1c)C(O)R^1b)R^1a、-C(O)CH(N(R^1c)C(O)OR^1b)R^1a、-C(O)CH(N(R^1c)C(O)NR^1bR^1d)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-P(O)(OR^1a)R^1d、-CH₂P(O)(OR^1a)R^1d、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；每个R^3a独立地为氢或R³；R³、R⁵和R⁶各自独立地为(a)氰基、卤素或硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(=NR^1a)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-SR^1a、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；或连接于同一个环的两个R⁵或两个R⁶连接在一起形成键、-O-、-NR⁷-、-S-、C_1-6亚烷基、C_1-6亚杂烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚杂烯基；L¹和L²各自独立地选自：其中每个部分任选地被一个、两个、三个或四个R³取代；每个部分上的星号(*)代表该部分连接至的U¹、U²、V¹、V²、W¹或W²的连接点；每个部分上的Z形线代表该部分连接至或的连接点；且其中T³为键、C、N、O、S、CR^3a或NR^3a；U³、V³、W³和X³各自独立地为C、N、O、S、CR^3a或NR^3a；且Y³为C或N；Z¹和Z²各自独立地为键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-或-N(R⁷)-；每个R⁷独立地为(a)氢；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(=NR^1a)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR¹aS(O)₂NR^1bR^1c、-P(O)(OR^1a)R^1d、-CH₂P(O)(OR^1a)R^1d、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R^1a和R^1c与它们连接的C和N原子一起形成杂环基；或者R^1b和R^1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；n和p各自独立地为0、1、2、3、4、5、6或7的整数；q和r各自独立地为1、2、3或4的整数；s和t各自独立地为0、1或2的整数；和u为1或2的整数；其中烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；和(c)-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-C(NR^a)NR^bR^c、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)OR^a、-OC(O)NR^bR^c、-OC(=NR^a)NR^bR^c、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-OS(O)NR^bR^c、-OS(O)₂NR^bR^c,-NR^bR^c、-NR^aC(O)R^d、-NR^aC(O)OR^d,-NR^aC(O)NR^bR^c、-NR^aC(=NR^d)NR^bR^c,-NR^aS(O)R^d、-NR^aS(O)₂R^d、-NR^aS(O)NR^bR^c、-NR^aS(O)₂NR^bR^c、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^bR^c和-S(O)₂NR^bR^c，其中R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地为(i)氢；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c与它们连接的N原子一起形成杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；其中每个Q^a独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^fR^g、-C(NR^e)NR^fR^g、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)NR^fR^g、-OC(=NR^e)NR^fR^g、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^fR^g、-OS(O)₂NR^fR^g、-NR^fR^g、-NR^eC(O)R^h、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^fR^g、-NR^eC(=NR^h)NR^fR^g、-NR^eS(O)R^h、-NR^eS(O)₂R^h、-NR^eS(O)NR^fR^g、-NR^eS(O)₂NR^fR^g、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^fR^g和-S(O)₂NR^fR^g；其中R^e、R^f、R^g和R^h各自独立地为(i)氢；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R^f和R^g与它们连接的N原子一起形成杂环基。