[发明专利]2’-取代的核苷衍生物和使用其治疗病毒病的方法

摘要

本发明涉及式(I)的2'‑取代的核苷衍生物∶和其可药用盐，其中A、B、X、R¹、R²和R³如本文所定义。本发明还涉及包含至少一种2'‑取代的核苷衍生物的组合物，以及使用2'‑取代的核苷衍生物来治疗或预防患者的HCV感染的方法。

主权项

具有下列结构的化合物∶或其可药用盐，其中∶X是O；A是C₂‑C₆烯基，C₂‑C₆炔基，5或6元单环杂芳基，Cl，‑N(R²⁰)₂，‑S‑(C₁‑C₆烷基)，‑S(O)‑(C₁‑C₆烷基)，‑S(O)₂‑(C₁‑C₆烷基)，‑(C₁‑C₆亚烷基)‑OH，‑(C₁‑C₆亚烷基)‑N(R²⁰)₂，‑NHSO₂‑(C₁‑C₆烷基)，‑NHC(O)N(R²⁰)₂，‑NHOH，‑C(O)OR²⁰，‑C(O)N(R²⁰)₂，‑NHC(O)R²⁰或‑NHC(O)OR²⁰，或式(I)的基团A和‑OR²基团可以连接形成‑OC(O)‑NH‑；B选自下列基团之一∶Y是N或‑C(R¹⁹)‑；Z是N或‑CH‑；R¹是H，R²是H，或R¹和R²连接形成具有下式的基团∶R³是甲基；R⁴、R⁵、R⁷和R⁸各自独立地是H，C₁‑C₆烷基，C₁‑C₆卤代烷基，C₁‑C₆羟烷基，卤素，‑OR²⁰，‑SR²⁰或‑N(R²⁰)₂；R⁶、R⁹、R¹⁰、R¹¹各自独立地选自H，C₁‑C₆烷基，C₂‑C₆烯基，C₂‑C₆炔基，C₃‑C₇环烷基，4至7元杂环烷基，5或6元单环杂芳基，9或10元双环杂芳基，卤素，‑OR²⁰，‑SR²⁰，‑S(O)R²⁰，‑S(O)₂R²⁰，‑S(O)₂N(R²⁰)₂，‑NHC(O)OR²⁰，‑NHC(O)N(R²⁰)₂，C₁‑C₆卤代烷基，C₁‑C₆羟烷基，‑O‑(C₁‑C₆卤代烷基)，‑CN，‑NO₂，‑N(R²⁰)₂，‑NH(C₁‑C₆亚烷基)‑(5或6元单环杂芳基)，‑NH(C₁‑C₆亚烷基)‑(9或10元双环杂芳基)，‑C(O)R²⁰，‑C(O)OR²⁰，‑C(O)N(R²⁰)₂和‑NHC(O)R²⁰，其中所述C₂‑C₆烯基和所述C₂‑C₆炔基可以任选被卤素基团取代；R¹²是H或‑(C₁‑C₆亚烷基)‑T‑R²¹；R¹³是H或‑(C₁‑C₆亚烷基)‑T‑R²¹，或R¹²和R¹³可以在与R¹²和R¹³连接的氧原子之间连接形成C₂‑C₄亚烷基，其中所述C₂‑C₄亚烷基被至少一个C₆‑C₁₀芳基取代；R¹⁴是H，C₆‑C₁₀芳基，5或6元单环杂芳基或9或10元双环杂芳基，其中所述C₆‑C₁₀芳基、所述5或6元单环杂芳基和所述9或10元双环杂芳基可以任选被R²²取代；R¹⁵是H，C₁‑C₆烷基，C₃‑C₇环烷基，苯基或苄基，其中所述C₁‑C₆烷基可以任选被选自下列的基团取代：卤素，‑OR²⁰，‑SR²⁰，胍基，‑N(R²⁰)₂，‑C(O)OR²⁰，‑C(O)N(R²⁰)₂，‑NHC(O)R²⁰，5或6元单环杂芳基和9或10元双环杂芳基，且其中所述苯基和所述苄基可以任选被至多2个基团取代，每个基团独立地选自C₁‑C₆烷基、卤素和‑OR²⁰；R¹⁶是H，C₁‑C₆烷基，C₃‑C₇环烷基，苯基或苄基，其中所述C₁‑C₆烷基可以任选被选自下列的基团取代：卤素，‑OR²⁰，‑SR²⁰，胍基，‑N(R²⁰)₂，‑C(O)OR²⁰，‑C(O)N(R²⁰)₂，‑NHC(O)R²⁰，5或6元单环杂芳基和9或10元双环杂芳基，且其中所述苯基和所述苄基可以任选被至多2个基团取代，每个基团独立地选自C₁‑C₆烷基、卤素和‑OR²⁰；R¹⁷是H，C₁‑C₂₀烷基，C₂‑C₂₀烯基，‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑C₃‑C₇环烷基，‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑C₆‑C₁₀芳基或金刚烷基，其中所述C₁‑C₂₀烷基、所述C₂‑C₂₀烯基、所述C₆‑C₁₀芳基和所述金刚烷基可以任选被至多三个基团取代，每个基团独立地选自卤素，‑OR²⁰，‑C(O)OR²⁰，CN，NO₂，C₁‑C₆卤代烷基，C₁‑C₆羟烷基，C₃‑C₇环烷基，C₆‑C₁₀芳基，5或6元单环杂芳基，9或10元双环杂芳基，‑N(R²⁰)₂，‑C(O)N(R²⁰)₂，‑SR²⁰，‑S(O)R²⁰，‑S(O)₂R²⁰，‑S(O)₂N(R²⁰)₂，‑NHC(O)R²⁰，‑NHC(O)OR²⁰和‑NHC(O)N(R²⁰)₂；和R¹⁸是H，C₁‑C₆烷基，C₃‑C₇环烷基，‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑C₆‑C₁₀芳基，5或6元单环杂芳基，9或10元双环杂芳基或其中所述C₆‑C₁₀芳基、所述5或6元单环杂芳基和所述9或10元双环杂芳基可以任选被至多五个基团取代，每个基团独立地选自C₁‑C₆烷基，C₂‑C₆烯基，C₂‑C₆炔基，卤素，‑OR²⁰，‑SR²⁰，C₁‑C₆卤代烷基，C₁‑C₆羟烷基，‑O‑(C₁‑C₆卤代烷基)，‑CN，‑NO₂，‑N(R²⁰)₂，‑C(O)OR²⁰，‑C(O)N(R²⁰)₂和‑NHC(O)R²⁰；R¹⁹是H，C₁‑C₆烷基，C₁‑C₆卤代烷基，C₁‑C₆羟烷基，卤素，‑OR²⁰，‑SR²⁰，N(R²⁰)₂，C₃‑C₇环烷基，C₆‑C₁₀芳基，5或6元单环杂芳基或9或10元双环杂芳基；R²⁰每次出现时独立地是H，C₁‑C₆烷基，C₁‑C₆卤代烷基，C₁‑C₆羟烷基，‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑(C₃‑C₇环烷基)，‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑(C₆‑C₁₀芳基)，‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑(4至7元杂环烷基)，‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑(5或6元单环杂芳基)或‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑(9或10元双环杂芳基)，其中所述C₃‑C₇环烷基、所述C₆‑C₁₀芳基、所述4至7元杂环烷基、所述‑(5或6元单环杂芳基或所述9或10元双环杂芳基可以任选被R²⁶取代；R²¹每次出现时独立地是H，C₁‑C₆烷基，C₁‑C₆卤代烷基，C₁‑C₆羟烷基，C₂‑C₆烯基，C₂‑C₆炔基，C₃‑C₇环烷基，C₃‑C₇环烯基，5或6元单环杂芳基，9或10元双环杂芳基，‑OR²⁰，‑O‑(C₁‑C₆卤代烷基)或‑N(R²⁰)₂，其中所述C₂‑C₆烯基、所述C₂‑C₆炔基、所述C₃‑C₇环烷基、所述C₃‑C₇环烯基、所述C₆‑C₁₀芳基、所述5或6元单环杂芳基和所述9或10元双环杂芳基可以任选被至多五个基团取代，每个基团独立地选自C₁‑C₆烷基，C₂‑C₆烯基，C₂‑C₆炔基，卤素，‑OR²⁰，‑SR²⁰，C₁‑C₆卤代烷基，C₁‑C₆羟烷基，‑O‑(C₁‑C₆卤代烷基)，‑CN，‑NO₂，‑N(R²⁰)₂，‑C(O)R²⁰，‑C(O)OR²⁰，‑C(O)N(R²⁰)₂和‑NHC(O)R²⁰；R²²代表一个至五个取代基团，每个独立地选自C₁‑C₆烷基，卤素，‑OR²⁰，‑SR²⁰，C₁‑C₆卤代烷基，C₁‑C₆羟烷基，‑O‑(C₁‑C₆卤代烷基)，‑CN，‑NO₂，‑N(R²⁰)₂，‑C(O)OR²⁰，‑C(O)N(R²⁰)₂和‑NHC(O)R²⁰，或相邻的环碳原子上的任何两个R²²基团可以结合形成‑O‑R²³‑O‑；R²³是‑[C(R²⁴)₂]_n‑；R²⁴每次出现时独立地是H或C₁‑C₆烷基；R²⁵每次出现时独立地是H，C₁‑C₆烷基，C₂‑C₆烯基，C₂‑C₆炔基，C₃‑C₇环烷基，‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑(C₆‑C₁₀芳基)，4至7元杂环烷基，5或6元单环杂芳基或9或10元双环杂芳基，其中所述C₁‑C₆烷基、所述C₂‑C₆烯基、所述C₂‑C₆炔基、所述C₃‑C₇环烷基、所述C₆‑C₁₀芳基、所述4至7元杂环烷基、所述‑(5或6元单环杂芳基或所述9或10元双环杂芳基可以任选被R²⁶取代；或两个R²⁵基团和与它们相连接的共用氮原子一起连接形成4至7元杂环烷基；R²⁶代表一个至五个取代基团，各自独立地选自C₁‑C₆烷基，C₂‑C₆烯基，C₂‑C₆炔基，卤素，‑OR²⁷，‑SR²⁷，C₁‑C₆卤代烷基，C₁‑C₆羟烷基，‑O‑(C₁‑C₆卤代烷基)，‑CN，‑NO₂，‑N(R²⁷)₂，‑C(O)OR²⁷，‑C(O)N(R²⁷)₂和‑NHC(O)R²⁷；R²⁷每次出现时独立地是H，C₁‑C₆烷基，C₁‑C₆卤代烷基，C₁‑C₆羟烷基，‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑(C₃‑C₇环烷基)，‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑(C₆‑C₁₀芳基)，‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑(4至7元杂环烷基)，‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑(5或6元单环杂芳基)或‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑(9或10元双环杂芳基)；R²⁸是H，C₁‑C₆烷基，C₁‑C₆卤代烷基，C₁‑C₆羟烷基，C₂‑C₆烯基，C₂‑C₆炔基，C₃‑C₇环烷基，C₃‑C₇环烯基，5或6元单环杂芳基，9或10元双环杂芳基，‑OR²⁰，‑O‑(C₁‑C₆卤代烷基)或‑N(R²⁰)₂，其中所述C₂‑C₆烯基、所述C₂‑C₆炔基、所述C₃‑C₇环烷基、所述C₃‑C₇环烯基、所述C₆‑C₁₀芳基、所述5或6元单环杂芳基和所述9或10元双环杂芳基可以任选被至多五个基团取代，每个独立地选自C₁‑C₆烷基，C₂‑C₆烯基，C₂‑C₆炔基，卤素，‑OR²⁰，‑SR²⁰，C₁‑C₆卤代烷基，C₁‑C₆羟烷基，‑O‑(C₁‑C₆卤代烷基)，‑CN，‑NO₂，‑N(R²⁰)₂，‑C(O)R²⁰，‑C(O)OR²⁰，‑C(O)N(R²⁰)₂和‑NHC(O)R²⁰；R²⁹每次出现时独立地是H，C₁‑C₆烷基，C₁‑C₆卤代烷基，C₁‑C₆羟烷基，‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑(C₃‑C₇环烷基)，‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑(C₆‑C₁₀芳基)，‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑(4至7元杂环烷基)，‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑(5或6元单环杂芳基)或‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑(9或10元双环杂芳基)，其中所述C₃‑C₇环烷基、所述C₆‑C₁₀芳基、所述4至7元杂环烷基、所述‑(5或6元单环杂芳基或所述9或10元双环杂芳基可以任选被R²⁶取代；T在每次出现时独立地是‑S‑，‑O‑，‑SC(O)‑，‑SC(S)‑，‑OC(O)‑和‑OC(S)‑；m在每次出现时独立地是0或1；和n在每次出现时独立地是1或2。