[发明专利]单特异性和双特异性抗IGF-1R和抗ERBB3抗体

摘要

本文提供适用作抗赘生剂且特异性结合人IGF-IR和人ErbB3的新颖单特异性和双特异性抗体。示例性抗体抑制经由IGF-IR和ErbB3中的任一者或两者进行的信号转导。示例性多价蛋白质包含至少一个抗IGF-1R结合位点和至少一个抗ErbB3结合位点。在某些实施方案中，结合位点可经由免疫球蛋白恒定区连接。还提供新颖抗ErbB3和抗IGF-1R抗体(例如，单克隆抗体)。

主权项

一种多价双特异性抗体(PBA)，所述抗体为包含两对多肽链的蛋白质，所述两对中的各对包含通过至少一个重链‑轻链键联结于轻链的重链；其中各对包含至少一个抗IGF‑1R结合位点和至少一个抗ErB3结合位点；且各对包含含有所述PBA的所述重链的N端部分和所述PBA的所述轻链的N端部分的第一结合位点以及为完全由所述PBA的所述重链包含的C端scFv的第二结合位点，所述C端scFv含有通过scFv接头联结于轻链可变区的重链可变区；且所述抗IGF‑1R结合位点经由由所述PBA的所述重链包含的重链免疫球蛋白(HC Ig)恒定区连接于所述抗ErbB3结合位点，且所述两对由各对的所述HC Ig恒定区之间的至少一个键联接，且(i)所述抗IGF‑1R结合位点包含重链可变(VH)结构域，所述重链可变(VH)结构域包含一组三个VH互补决定区(CDR)，所述VH互补决定区(CDR)包含(a)具有包含选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:8‑31和SEQ ID NO:384‑385组成的组的SEQ ID NO的氨基酸序列的氨基酸序列的重链的VHCDR1(氨基酸编号26‑35)、VHCDR2(氨基酸编号51‑66)和VHCDR3(氨基酸编号99‑111)；或(b)一组三个VH互补决定区(CDR)，所述VH互补决定区(CDR)包含含有SEQ ID NO:302的VHCDR1、含有SEQ ID NO:303的VHCDR2和含有SEQ ID NO:304的VHCDR3；和轻链可变(VL)结构域，所述轻链可变(VL)结构域包含一组三个VLCDR，所述VLCDR包含(c)具有包含选自由SEQ ID NO:2‑3、SEQ ID NO:32‑133和SEQ ID NO:386‑387组成的组的SEQ ID NO的氨基酸序列的氨基酸序列的轻链的VLCDR1(氨基酸编号24‑34)、VLCDR2(氨基酸编号50‑56)和VLCDR3(氨基酸编号89‑97)；或(d)一组三个VLCDR，所述VLCDR包含含有SEQ ID  NO:305的VLCDR1、含有SEQ ID NO:306的VLCDR2和含有SEQ ID NO:307或SEQ ID NO:308的VLCDR3，且各CDR进一步包含氨基端和羧基端，其中各组CDR的所述CDR在相应重链或轻链中按CDR1、CDR2和CDR3的线性氨基至羧基顺序排列，且(ii)所述抗ErbB3结合位点包含重链可变(VH)结构域，所述重链可变(VH)结构域包含一组三个VH CDR，所述VH CDR包含(e)具有包含选自由SEQ ID NO:4‑5、SEQ ID NO:134‑165和SEQ ID NO:388组成的组的SEQ ID NO的氨基酸序列的氨基酸序列的重链的VHCDR1(氨基酸编号26‑35)、VHCDR2(氨基酸编号51‑66)和VHCDR3(氨基酸编号99‑111)；或(f)一组三个VH CDR，所述VH CDR包含含有SEQ ID NO:309的VHCDR1、含有SEQ ID NO:310的VHCDR2和含有SEQ ID NO:311的VHCDR3；和轻链可变(VL)结构域，所述轻链可变(VL)结构域包含一组三个VLCDR，所述VLCDR包含(g)具有包含选自由SEQ ID NO:6‑7和SEQ ID NO:166‑200组成的组的SEQ ID NO的氨基酸序列的氨基酸序列的轻链的VLCDR1(氨基酸编号23‑33)、VLCDR2(氨基酸编号49‑55)和VLCDR3(氨基酸编号88‑98)；或(h)轻链可变(VL)结构域，所述轻链可变(VL)结构域包含一组三个VLCDR，所述VLCDR包含含有SEQ ID NO:312的VLCDR1、含有SEQ ID NO:313的VLCDR2和含有SEQ ID NO:314或SEQ ID NO:315的VLCDR3，且各CDR进一步包含氨基端和羧基端，其中各组CDR的所述CDR在所述抗体中按CDR1、CDR2和CDR3的线性氨基至羧基顺序排列，且(iii)其中所述PBA不包含以下两者：a)包含含有SEQ ID NO:35的轻链和含有SEQ ID NO:11的重链的抗IGF‑1R模块，和b)包含含有SEQ ID NO:175 的轻链和含有SEQ ID NO:145的重链的抗ErbB3模块。