[发明专利]三环吡唑磺酰胺化合物及其制备和使用方法

摘要

本发明提供三环磺酰胺化合物及其在治疗医学障碍诸如肥胖症中的用途。提供了药物组合物和制备多种三环化合物的方法。预期所述化合物对甲硫氨酰氨基肽酶2具有活性。

主权项

1.一种由下式表示的三环化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药： 或其中： D¹和D²各自为5-7元杂环或杂芳环，其中在环B与D之间共有的两个原子之一为氮，而另一个为碳； X¹选自：*-C(R^D1R^D2)-^#、*-C(R^D1R^D2)-C(R^D5R^D6)-^#、^*-C(R^C1)=C(R^C2)-^#、*-N=C(R^C2)-^#、*-W¹-C(R^D5R^D6)-^#、*-W¹-C(O)-^#、*-C(R^D1R^D2)-C(O)-^#、*-C(R^D1R^D2)-C(R^D3R^D4)-C(R^D5R^D6)-^#、*-W¹-C(R^D3R^D4)-C(R^D5R^D6)-^#、*-W¹-C(O)-C(R^D5R^D6)-^#、*-C(R^D1R^D2)-C(R^D3R^D4)-C(O)-^#、*-W¹-C(R^D3R^D4)-C(O)-^#；其中*和^#表示式I中的X¹的附接点； X²选自：*-C(R^D1R^D2)-^#、*-C(R^D1R^D2)-C(R^D5R^D6)-^#、*-C(R^C1)=C(R^C2)-^#、*-N=C(RC²)-^#、*-C(R^C1)=N-^#、*-W¹-C(R^D5R^D6)-^#、*-W¹-C(O)-^#、*-C(R^D1R^D2)-C(O)-^#、*-C(R^D1R^D2)-C(R^D3R^D4)-C(R^D5R^D6)-^#、*-W¹-C(R^D3R^D4)-C(R^D5R^D6)-^#、*-W¹-C(O)-C(R^D5R^D6)-^#、*-C(R^D1R^D2)-C(R^D3R^D4)-C(O)-^#、*-W¹-C(R^D3R^D4)-C(O)-^#、*-C(R^D1R^D2)-W²-C(R^D5R^D6)-^#、*-C(R^D1R^D2)-W²-C(O)-^#；其中*和^#表示式II中的X²的附接点； Y选自CH或N； B¹或B²环各自任选地在可用碳原子的任一个上被一个或多个氟 原子取代； W¹选自：O或N(R^N1)； W²选自：O或N(R^N2)； A为选自以下的环：苯基，具有1、2或3个各自选自S、N或O的杂原子的5-6元杂芳基，以及具有1、2或3个各自选自N或O的杂原子的4-7元杂环； R^A1在每次出现时独立地选自：氢、羟基、氰基、卤素、C_1-4烷基或C_1-3烷氧基；其中C_1-4烷基或C_1-3烷氧基可任选地被一个或多个氟取代； n为1或2； R^A2选自：氢、RⁱR^jN-、杂环基、杂环氧基、杂环基-(NR^a)-；其中所述杂环基可任选地被一个或多个选自R^g的取代基取代并且其中如果所述杂环基包含–NH部分，则该氮可任选地被一个或多个R^h基团取代；或 R^A2选自：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-（其中w为0、1或2）、C_1-6烷基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-SO₂-、C_1-6烷基-SO₂-N(R^a)-、C_1-6烷氧羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-C_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基-；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-（其中w为0、1或2）、C_1-6烷基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-SO₂-、C_1-6烷基-SO₂-N(R^a)-、C_1-6烷氧羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)C_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基可任选地被R^P、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(NR^a)-、杂环基、杂环氧基或杂环基-N(R^a)-取代；其中所述杂芳基或苯 基可任选地被一个或多个选自R^f的取代基取代；其中所述杂环基可任选地被一个或多个选自R^g的取代基取代；并且其中如果所述杂环基包含–NH部分，则该氮可任选地被一个或多个R^h基团取代； R^D1和R^D2各自独立地选自：氢、氟、羟基、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基；其中所述C_1-2烷基和C_1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基或羟基的基团取代； R^D3和R^D4各自独立地选自：氢、氟、羟基、氰基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；其中所述C_1-3烷基和C_1-3烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(R^aR^b)的基团取代； R^D5和R^D6各自独立地选自：氢、氟、羟基、氰基、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基；其中所述C_1-2烷基和C_1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(R^aR^b)的基团取代， R^C1选自：氢、卤素、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基；其中所述C_1-2烷基或C_1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子取代； R^C2选自：氢、卤素、羟基、氰基、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基；其中所述C_1-2烷基和C_1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(R^aR^b)的基团取代； R^N1选自：氢或C_1-2烷基； R^N2选自：氢、C_1-3烷基或C_1-2烷基羰基；其中所述C_1-3烷基和C_1-2烷基羰基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(R^aR^b)的基团取代； R^a和R^b在每次出现时独立地选自：氢和C_1-3烷基；其中C_1-3烷基可任选地被一个或多个选自氟、氰基、氧代和羟基的取代基取代； 或R^a和R^b与它们附接到的氮一起形成可具有选自O、S或N的另外杂原子的4-6元杂环；并且其中所述4-6元杂环可任选地在碳上被一个或多个选自氟、氰基、氧代或羟基的取代基取代； R^f在每次出现时独立地选自：R^P、氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-（其中w为0、1或2）、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧羰基-N(R^a)-；并且其中C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧羰基-N(R^a)-可任选地被一个或多个选自R^P的取代基取代； R^g在每次出现时独立地选自：R^P、氢、氧代、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-（其中w为0、1或2）、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧羰基-N(R^a)-；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧羰基-N(R^a)-可任选地被一个或多个选自R^P的取代基取代； R^h在每次出现时独立地选自：氢、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_1-6烷氧羰基-、RⁱR^jN-羰基-、RⁱR^jN-SO₂-；其中C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_1-6烷基羰基-可任选地被一个或多个选自R^P的取代基取代； Rⁱ和R^j在每次出现时独立地选自：氢、C_1-4烷基和C_3-6环烷基；其中C_1-4烷基和C_3-6环烷基可任选地被一个或多个选自氟、羟基、氰基、R^aR^bN-、R^aR^bN-羰基-、C_1-3烷氧基的取代基取代； 或Rⁱ和R^j与它们附接到的氮合在一起形成可具有选自O、S或N的另外杂原子的4-7元杂环，所述4-7元杂环可任选地在碳上被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氧代、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO₂-、R^aR^bN-羰基-；并且其中所述C_1-6烷基或C_1-6烷氧基可任选地被氟、羟基或氰基取代；并且任选地在氮上被一个或多个选自C_1-6烷基、R^aR^bN-羰基-的取代基取代；并且其中所述C_1-6烷基可任选地被氟、羟基、氰基取代； R^P在每次出现时独立地选自：卤素、羟基、氰基、C_1-6烷氧基、RⁱR^jN-、RⁱR^jN-羰基-、RⁱR^jN-SO₂-、RⁱR^jN-羰基-N(R^a)-。