[发明专利]生物正交药物活化

摘要

本发明涉及用于治疗的前药活化方法，其中使用相互间表现生物正交反应性的非生物反应性化学基团。本发明还涉及前药药盒，其包含至少一种前药和至少一种活化剂，其中所述前药包含药物和第一生物正交反应基团(触发剂)，并且其中所述活化剂包含第二生物正交反应基团。本发明还涉及在上述方法和药盒中使用的靶向治疗。本发明特别涉及抗体‑药物缀合物以及双特异性和三特异性抗体衍生物。

主权项

用于前药的给药和活化的药盒，所述药盒包含直接或间接连接至触发基团的药物基团和所述触发基团的活化剂，其中所述触发基团包含亲双烯体，并且所述活化剂包含双烯，所述亲双烯体包含反式‑环辛烯环，所述环任选地含有一个或多个杂原子，并且选择所述双烯以使其能够与所述亲双烯体以反电子需求的Diels‑Alder反应的形式反应，所述亲双烯体包含式(1a)的结构：其中A和P独立地为CRa2或CRaXD，条件是A和P中的至少一个为CRaXD，XD为O‑C(O)‑(LD)n‑(DD)、S‑C(O)‑(LD)n‑(DD)、O‑C(S)‑(LD)n‑(DD)、S‑C(S)‑(LD)n‑(DD)、NRd‑C(O)‑(LD)n‑(DD)、NRd‑C(S)‑(LD)n‑(DD)、C(O)‑(LD)n‑(DD)、C(S)‑(LD)n‑(DD)，LD为任选的连接基，并且n＝0或1，所述LD通过S、N、NH或O连接至所述亲双烯体，其中所述S、N、NH或O为所述连接基的一部分；DD为一个或多个治疗基团或药物，其通过S、N、NH或O连接，其中所述S、N、NH或O为所述治疗基团的一部分；其中Y、Z、X、Q各自独立地选自CRa2、C＝CRa2、C＝O、C＝S、C＝NRb、S、SO、SO2、O、NRb和SiRc2，并且Y、Z、X和Q中的至多三个选自C＝CRa2、C＝O、C＝S和C＝NRb，其中两个R基团可共同形成环，并且条件是不存在选自O‑O、O‑NRb、S‑NRb、O‑S、O‑S(O)、O‑S(O)2和S‑S的相邻原子对，并且使得Si只与CRa2或O相邻；其中Ra各自独立地选自H、烷基、芳基、OR’、SR’、S(＝O)R”’、S(＝O)2R”’、S(＝O)2NR’R”、Si‑R”’、Si‑O‑R”’、OC(＝O)R”’、SC(＝O)R”’、OC(＝S)R”’、SC(＝S)R”’、F、Cl、Br、I、N3、SO2H、SO3H、SO4H、PO3H、PO4H、NO、NO2、CN、OCN、SCN、NCO、NCS、CF3、CF2‑R’、NR’R”、C(＝O)R’、C(＝S)R’、C(＝O)O‑R’、C(＝S)O‑R’、C(＝O)S‑R’、C(＝S)S‑R’、C(＝O)NR’R”、C(＝S)NR’R”、NR’C(＝O)‑R”’、NR’C(＝S)‑R”’、NR’C(＝O)O‑R”’、NR’C(＝S)O‑R”’、NR’C(＝O)S‑R”’、NR’C(＝S)S‑R”’、OC(＝O)NR’‑R”’、SC(＝O)NR’‑R”’、OC(＝S)NR’‑R”’、SC(＝S)NR’‑R”’、NR’C(＝O)NR”‑R”、NR’C(＝S)NR”‑R”和CR’NR”，其中每个R’和每个R”独立地为H、芳基或烷基，并且R”’独立地为芳基或烷基；其中Rb各自独立地选自H，烷基，芳基，O‑芳基，O‑烷基，OH，其中每个R’与每个R”独立地为H、芳基或烷基的C(＝O)NR’R”，其中R’为H、烷基或芳基的R’CO‑烷基；其中Rc各自独立地选自H、烷基、芳基、O‑烷基、O‑芳基、OH；其中Rd各自选自H、C1‑6烷基和C6芳基；并且其中T、F各自独立地表示H或者选自烷基、F、Cl、Br和I的取代基；并且所述双烯选自式(2)‑(4)的双烯，其中所述双烯在R1和/或R2和/或A和/或B和/或X和/或Y基团中包含至少一个亲核位点，所述亲核位点存在于R1和/或R2基团中：其中R1选自H、烷基、芳基、CF3、CF2‑R’、OR’、SR’、C(＝O)R’、C(＝S)R’、C(＝O)O‑R’、C(＝O)S‑R’、C(＝S)O‑R’、C(＝S)S‑R”、C(＝O)NR’R”、C(＝S)NR’R”、NR’R”、NR’C(＝O)R”、NR’C(＝S)R”、NR’C(＝O)OR”、NR’C(＝S)OR”、NR’C(＝O)SR”、NR’C(＝S)SR”、NR’C(＝O)NR”R”、NR’C(＝S)NR”R”，其中每个R’和每个R”独立地为H、芳基或烷基；A和B各自独立地选自烷基取代的碳、芳基取代的碳、氮、N+O‑、N+R，其中N+R中的R为烷基，条件是A和B不都为碳；X选自O、N‑烷基和C＝O，并且Y为CR，其中CR中的R选自H、烷基、芳基、C(＝O)OR’、C(＝O)SR’、C(＝S)OR’、C(＝S)SR’、C(＝O)NR’R”，其中R’和R”各自独立地为H、芳基或烷基；其中R1和R2各自独立地选自H、烷基、芳基、CF3、CF2‑R’、NO2、OR’、SR’、C(＝O)R’、C(＝S)R’、OC(＝O)R”’、SC(＝O)R”’、OC(＝S)R”’、SC(＝S)R”’、S(＝O)R’、S(＝O)2R”’、S(＝O)2NR’R”、C(＝O)O‑R’、C(＝O)S‑R’、C(＝S)O‑R’、C(＝S)S‑R’、C(＝O)NR’R”、C(＝S)NR’R”、NR’R”、NR’C(＝O)R”、NR’C(＝S)R”、NR’C(＝O)OR”、NR’C(＝S)OR”、NR’C(＝O)SR”、NR’C(＝S)SR”、OC(＝O)NR’R”、SC(＝O)NR’R”、OC(＝S)NR’R”、SC(＝S)NR’R”、NR’C(＝O)NR”R”、NR’C(＝S)NR”R”，其中每个R’和每个R”独立地为H、芳基或烷基，且R”’独立地为芳基或烷基；A选自N‑烷基、N‑芳基、C＝O和CN‑烷基；B为O或S；X选自N、CH、C‑烷基、C‑芳基、CC(＝O)R’、CC(＝S)R’、CS(＝O)R’、CS(＝O)2R”’、CC(＝O)O‑R’、CC(＝O)S‑R’、CC(＝S)O‑R’、CC(＝S)S‑R’、CC(＝O)NR’R”、CC(＝S)NR’R”，R’和R”各自独立地为H、芳基或烷基，且R”’独立地为芳基或烷基；Y选自CH、C‑烷基、C‑芳基、N和N+O‑；其中R1和R2各自独立地选自H、烷基、芳基、CF3、CF2‑R’、NO、NO2、OR’、SR’、CN、C(＝O)R’、C(＝S)R’、OC(＝O)R”’、SC(＝O)R”’、OC(＝S)R”’、SC(＝S)R”’、S(＝O)R’、S(＝O)2R”’、S(＝O)2OR’、PO3R’R”、S(＝O)2NR’R”、C(＝O)O‑R’、C(＝O)S‑R’、C(＝S)O‑R’、C(＝S)S‑R’、C(＝O)NR’R”、C(＝S)NR’R”、NR’R”、NR’C(＝O)R”、NR’C(＝S)R”、NR’C(＝O)OR”、NR’C(＝S)OR”、NR’C(＝O)SR”、NR’C(＝S)SR”、OC(＝O)NR’R”、SC(＝O)NR’R”、OC(＝S)NR’R”、SC(＝S)NR’R”、NR’C(＝O)NR”R”、NR’C(＝S)NR”R”，其中每个R’和每个R”独立地为H、芳基或烷基，且R”’独立地为芳基或烷基；A选自N、C‑烷基、C‑芳基和N+O‑；B为N；X选自N、CH、C‑烷基、C‑芳基、CC(＝O)R’、CC(＝S)R’、CS(＝O)R’、CS(＝O)2R”’、CC(＝O)O‑R’、CC(＝O)S‑R’、CC(＝S)O‑R’、CC(＝S)S‑R’、CC(＝O)NR’R”、CC(＝S)NR’R”，R’和R”各自独立地为H、芳基或烷基，且R”’独立地为芳基或烷基；Y选自CH、C‑烷基、C‑芳基、N和N+O‑；其中所述烷基各自独立地表示至多10个碳原子的脂族的直链的、支链的、饱和的、不饱和的和/或环状的烃基，其任选地包含1‑10个选自O、N和S的杂原子；并且所述芳基各自独立地表示至多20个碳原子的芳族或杂芳族基团，其任选地被取代，并且任选地包含1‑10个选自O、N、P和S的杂原子。