[发明专利]核转运调节剂及其应用

摘要

总体上，本发明涉及核运输调节剂，例如CRM1抑制剂，并且更具体地涉及一种由式(I)代表的化合物：或其一种药学上可接受的盐，其中，这些变量是如在此定义和描述的。本发明还包括一种具有结构式I的化合物或其一种药学上可接受的盐或组合物的合成和在例如治疗、调节和/或预防与CRM1活性关联的生理学病况中的用途。

主权项

1.一种具有化学式I的化合物：或其一种药学上可接受的盐，其中：环A是选自以下的一种可任选地被取代的环：苯基，8-10元二环芳基环，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环、以及具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的8-10元二环杂芳环；环B是一个可任选地被取代的环，该环选自3-8元的饱和的或者部分不饱和的单环碳环的环，苯基，8-10元的二环芳环，具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元的饱和的或者部分不饱和的单环杂环的环，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元的单环的杂芳环，以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元的二环的杂芳环；X选自O、S、N-CN、和NR；R是氢或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C_1-6脂肪族的基团，苯基，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-2个杂原子的3-8元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，苯基，以及具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；Y是共价键或者可任选地被取代的二价的C_1-4烃基，其中，Y的一个亚甲基单位可任选地被-O-、-S-、-N(R⁶)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R⁶)-、-N(R⁶)C(O)N(R⁶)-、-N(R⁶)C(O)-、-N(R⁶)C(O)O-、-OC(O)N(R⁶)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R⁶)-、-N(R⁶)S(O)₂-、-OC(O)-或-C(O)O-替代；R¹和R²各自独立地是氢或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C_1-6脂肪族的，3-8元的饱和的或者部分不饱和的单环碳环的环，苯基，8-10元的二环芳环，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元的饱和的或者部分不饱和的单环杂环的环，具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元的单环的杂芳环，以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元的二环的杂芳环，或：R¹和R²与插入它们之间的原子一起形成一种具有1-3个独立地选自氮、氧、和硫的杂原子的4-8元饱和的、部分地不饱和的、或芳香族的杂环的环，其中由此形成的环被-(R⁵)_p取代；n、m、和p各自独立地是选自0、1、2、3和4的一个整数；q是一个整数，选自0、1和2；R³、R⁴、和R⁵各自独立地是卤素、-NO₂、-CN、-N₃、-L-R⁶、或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C_1-6脂肪族的基团，3-8元的饱和的或者部分不饱和的单环碳环的环，苯基，8-10元的二环芳环，具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元的饱和的或者部分不饱和的单环杂环的环，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元的单环的杂芳环，以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元的二环的杂芳环，或：在环B上的两个R³基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环；或：在环A上的两个R⁴基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环；或：在由R¹和R²形成的环上的两个R⁵基团与插入它们之间的原子一起形成一种具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的4-8元的饱和的、部分地不饱和的、或芳基的环；L是共价键或者可任选地被取代的二价的C_1-6烃基，其中，L的一个或两个亚甲基单位可任选地和独立地被以下替代：-Cy-、-O-、-S-、-N(R⁶)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R⁶)-、-N(R⁶)C(O)N(R⁶)-、-N(R⁶)C(O)-、-N(R⁶)C(O)O-、-OC(O)N(R⁶)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R⁶)-、-N(R⁶)S(O)₂-、-OC(O)-或-C(O)O-；-Cy-是一个可任选地被取代的二价环，该环选自一个3-7元的饱和的或者部分不饱和的环亚烯基环，一个具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元的饱和的或者部分不饱和的杂环亚烷基环，亚苯基，一个具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元的单环的杂亚芳基，一个8-10元的二环的亚芳基，以及一个具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元的二环的杂亚芳基；并且每个R⁶独立地是氢或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C_1-6脂肪族的基团，苯基，3-7元的饱和的或者部分不饱和的碳环的环，8-10元的二环的饱和的、部分地不饱和的或芳基的碳环的环，具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元的饱和的或者部分不饱和的杂环的环，具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元的单环的杂芳环，以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元的二环的杂芳环；或：在相同氮上的两个R⁶与插入它们之间的原子一起形成一个具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元的饱和的、部分地不饱和的、或芳香族的杂环，其条件是该化合物不是(Z)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-环戊基丙烯酰胺、(Z)-1-(氮杂环丁-1-基)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮、(Z)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮、(Z)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-3-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮、(Z)-1-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-3-(3-(3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-烯-1-酮、(Z)-3-(5-(3-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-苯基丙烯酰胺、(Z)-3-(5-(3-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-甲基-N-苯基丙烯酰胺、(E)-叔丁基(4-(3-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰氨基)苯基)氨基甲酸酯、(E)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、(E)-N-(3-氯苯基))-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰胺、(E)-N-(4-氨基苯基))-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰胺、(Z)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-异丙基-N-甲基丙烯酰胺、(Z)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-氟-N-异丙基丙烯酰胺、(Z)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰胺、(E)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-苯基丙烯酰胺、(E)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-甲基-N-苯基丙烯酰胺、(E)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰胺或(Z)-3-(3-(3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰胺。