[发明专利]作为c-Kit激酶抑制剂的化合物和组合物

摘要

本发明提供了可用作蛋白激酶抑制剂的式(I)和式(II)化合物以及其药物组合物，以及使用所述化合物治疗、改善或预防与异常或失调的激酶活性相关的病症的方法。在一些实施方案中，本发明提供使用所述化合物治疗、改善或预防涉及c-kit或者c-kit和PDGFR(PDGFRα、PDGFRβ)激酶的异常活化的疾病或病症的方法。

主权项

式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐：其中：m是1且R²⁰选自H、卤素、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆卤代烷氧基、氘、氘代的C₁‑C₆烷基、‑CN、‑(CR⁹₂)_nOR4、‑C(O)R⁴、‑(CR⁹₂)_nC(＝O)OR⁴、R⁸、‑(CR⁹₂)_nR⁸、‑((CR⁹₂)_nO)_tR⁴、‑(CR⁹₂)_nO(CR⁹₂)_nR⁶、‑(CR⁹₂)_nC(＝O)R⁴、‑C(＝O)N(R⁴)₂、‑N(R⁴)₂、‑C(＝S)N(R⁴)₂、‑(CR⁹₂)_nOR⁴、‑OR⁴和‑(CR⁹₂)_nCN，或者m是4且R²⁰是氘；R¹选自C₁‑C₆烷基和卤素；每个R¹¹独立地选自H、卤素和C₁‑C₆烷基；L₁是键、‑NH‑或‑C(O)NH‑；R²选自C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₂‑C₈链烯基、‑(CR⁹₂)_nOR⁴、‑(CR⁹₂)_nR⁶、‑(CR⁹₂)_nS(＝O)₂NR⁴₂、‑(CR⁹₂)_nCN、‑(CR⁹₂)_nC(＝O)R⁴、‑(CR⁹₂)_nOC(＝O)R⁴、‑(CR⁹₂)_nC(＝O)OR⁴、‑(CR⁹₂)_nC(＝O)NR⁴₂、‑(CR⁹₂)_nOC(＝)ONR⁴(CR⁹₂)_nOR⁴、‑(CR⁹₂)_nO(CR⁹₂)_nOR⁴、‑(CR⁹₂)_nO(CR⁹₂)_nR⁶、‑(CR⁹₂)_nO(CR⁹₂)_nO(CR⁹₂)_nR⁶、‑(CR⁹₂)_nOCR⁹R⁶R⁶、‑(CR⁹₂)_nCR⁹R⁵R⁶、‑(CR⁹₂)_nCR⁵R⁶R⁶、‑(CR⁹₂)_nCR⁹R⁶OC(O)(CR⁹₂)_nNR⁴₂、‑(CR⁹₂)_nOC(O)(CR⁹₂)_nNR⁴₂、‑CR⁹R⁵R⁶、‑CR⁹R⁹R⁵、‑CR⁹R⁶NR⁴₂、‑(CR⁹₂)_nNR⁴₂、‑NR⁴(CR⁹₂)_nOR⁴、‑NR⁴(CR⁹₂)_nR⁶、‑NR⁴(CR⁹₂)_nR⁴、‑(CR⁹₂)NR⁴C(＝O)R⁴、‑(CR⁹₂)_nNR⁴C(＝O)OR⁴、‑(CR⁹₂)NR⁴C(＝O)NR⁴₂、‑(CR⁹₂)NR⁴C(＝O)R⁶、‑(CR⁹₂)_nNR⁴S(＝O)₂R⁴、‑(CR⁹₂)_nNR⁴C(＝O)O(CR⁹₂)_nOR⁴、‑(CR⁹₂)_nNR⁴C(＝O)(CR⁹₂)_nOR⁴、‑CR⁵R⁵NR⁴S(＝O)₂R⁴、‑(CR⁹₂)_nNR⁵C(＝O)R⁶、‑(CR⁹₂)_nNR⁴C(＝O)(CR⁹₂)_nR⁶、‑(CR⁹₂)_nNR⁴C(＝O)O(CR⁹₂)_nR¹¹、‑(CR⁹₂)_nNR⁴C(＝O)(CR⁹₂)_nO(CR⁹₂)_nR⁶和‑(CR⁹₂)_nNR⁴C(＝O)O(CR⁹₂)_nR⁶；每个R⁴独立地选自H和C₁‑C₆烷基；每个R⁵独立地选自‑NHC(O)OR⁴、‑OR⁴、‑OP(O)(OR⁴)₂和‑(CR⁹₂)_nOR⁴；每个R⁶是C₁‑C₆卤代烷基；每个R⁹独立地选自H和C₁‑C₆烷基；R⁸选自未取代的苯基、具有1‑2个独立地选自N、O或S的杂原子的未取代的5‑6元杂芳基、具有1‑4个选自N的杂原子的未取代的5元杂芳基、具有1‑2个独立地选自N、O或S的杂原子的未取代的4‑6元杂环烷基、未取代的C₃‑C₈环烷基、具有1‑2个独立地选自N、O或S的杂原子的取代的5‑6元杂芳基、取代的苯基、具有1‑4个选自N的杂原子的取代的5元杂芳基、具有1‑2个独立地选自N、O或S的杂原子的取代的4‑6元杂环烷基、取代的C₃‑C₈环烷基、唑烷‑2‑酮、吡咯烷酮和吡咯烷‑2‑酮，其中R⁸的取代的苯基、具有1‑2个独立地选自N、O或S的杂原子的取代的5‑6元杂芳基、具有1‑4个选自N的杂原子的取代的5元杂芳基、取代的C₃‑C₈环烷基和取代的4‑6元杂环烷基被1‑3个独立地选自下列的取代基所取代：C₁‑C₆烷基、卤素、‑(C(R⁹)₂)_nOR⁴、‑C(O)NR⁴₂、‑NR⁴₂、‑R¹⁰、‑(C(R⁹)₂)_nR¹⁰、‑OR⁴、‑(C(R⁹)₂)_nC(O)OR⁴、_‑C(O)OR⁴、‑(C(R⁹)₂)_nC(O)NR⁴₂、‑C(O)NR⁴(C(R⁹)₂)_nR¹⁰、‑(C(R⁹)₂)_nC(O)NR⁴(C(R⁹)₂)_nR¹⁰、‑(C(R⁹)₂)_nC(O)NR⁴(C(R⁹)₂)_nOR⁴、‑C(O)NR⁴(C(R⁹)₂)_nOR⁴、‑C(O)OR⁴、‑C(O)R⁴和‑S(O)₂R⁴；R¹⁰选自未取代的苯基、具有1‑2个独立地选自N、O或S的杂原子的未取代的5‑6元杂芳基、具有1‑4个选自N的杂原子的未取代的5元杂芳基、具有1‑2个独立地选自N、O或S的杂原子的未取代的4‑6元杂环烷基、未取代的C₃‑C₈环烷基、具有1‑2个独立地选自N、O或S的杂原子的取代的5‑6元杂芳基、取代的苯基、具有1‑4个选自N的杂原子的取代的5元杂芳基、具有1‑2个独立地选自N、O或S的杂原子的取代的4‑6元杂环烷基和取代的C₃‑C₈环烷基，其中R¹⁰的取代的苯基、具有1‑2个独立地选自N、O或S的杂原子的取代的5‑6元杂芳基、具有1‑4个选自N的杂原子的取代的5元杂芳基、取代的C₃‑C₈环烷基和取代的4‑6元杂环烷基被1‑3个独立地选自下列的取代基所取代：C₁‑C₆烷基和‑(C(R⁹)₂)_nOR⁴；t是1、2或3，并且每个n独立地选自1、2、3和4。