[发明专利]吲唑-3-羧酰胺及其作为WNT/β-CATENIN信号传导通路抑制剂的用途

摘要

本发明提供了用于治疗各种疾病和病状的吲唑-3-羧酰胺化合物。更具体说，本发明涉及吲唑-3-羧酰胺化合物或其类似物在治疗疾病中的应用，所述疾病以Wnt信号传导途径激活(例如，癌症，异常细胞增殖，血管发生和骨关节炎)、Wnt信号传导途径介导的细胞事件的调节以及Wnt信号传导和/或一种或多种Wnt信号传导组分的突变或失调所致遗传疾病和神经学病状/失常/疾病为特征。还提供了治疗Wnt相关疾病状态的方法。

主权项

一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐或前药：其中：R¹、R²和R⁴独立地选自：H、C_1‑9烷基、卤化物、‑N(R¹⁰)₂、‑XR¹⁰、CN、‑OCF₃和‑CF₃；R³选自碳环基R⁶、杂环基R⁶、芳基R⁶和杂芳基R⁶；限制条件是：当R³是杂芳基时，杂芳基不是以下基团：异喹啉、1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶和四唑；R⁵选自‑(C_1‑9烷基)_n碳环基R⁷、‑(C_1‑9烷基)_n杂环基R⁷、‑(C_1‑9烷基)_n芳基R⁷和‑(C_1‑9烷基)_n杂芳基R⁷；限制条件是当R¹、R²和R⁴是H，R³选自：3‑吡啶基R⁶、4‑吡啶基R⁶、2‑吡啶基R⁶、苯基R⁶、噻唑R⁶、咪唑R⁶、嘧啶R⁶、噁唑R⁶、并且R⁶和R⁷是H时，R⁵不是4‑吡啶基R⁷；限制条件是当R¹、R²和R⁴是H，R³选自3‑吡啶基R⁶、4‑吡啶基R⁶和噻唑R⁶，并且R⁶和R⁷是H时，R⁵不是–(CH₂)(3‑吡啶基)R⁷；限制条件是当R¹、R²和R⁴是H，R³是4‑吡啶基R⁶，并且R⁶和R⁷是H时，R⁵不是苯基R⁷；限制条件是当R¹、R²和R⁴是H，R⁵选自：苯基R⁷、并且R⁶和R⁷是H时，R³不是3‑吡啶基R⁶；限制条件是当R¹、R²和R⁴是H，R⁵选自：并且R⁶是H时，R³不是噁唑R⁶；限制条件是当R¹、R²和R⁴是H，R⁵选自：并且R⁶是H时，R³不是噻唑R⁶；每个R⁶是1‑5个各自选自下组的取代基：H、C_1‑9烷基、卤素、氨基、‑OCF₃、‑CF₃、‑CN、‑XR¹⁰、‑(C_1‑9烷基)_n碳环基R⁸、‑(C_1‑9烷基)_n杂环基R⁸、‑(C_1‑9烷基)_n芳基R⁸、‑(C_1‑9烷基)_n杂芳基R⁸、‑C(＝O)R¹¹、‑N(R¹⁰)C(＝O)R¹¹、‑(C_1‑9烷基)_nN(R¹⁰)₂、‑(C_1‑9烷基)_nN(R¹⁰)SO₂R¹¹和‑SO₂R¹¹；每个R⁷是1‑5个各自选自下组的取代基：H、C_1‑9烷基、卤素、氨基、‑OCF₃、‑CF₃、‑CN、‑XR¹⁰、‑(C_1‑9烷基)_n碳环基R⁹、‑(C_1‑9烷基)_n杂环基R⁹、‑(C_1‑9烷基)_n芳基R⁹、‑(C_1‑9烷基)_n杂芳基R⁹、‑C(＝O)R¹¹、‑N(R¹⁰)C(＝O)R¹¹、‑(C_1‑9烷基)_nN(R¹⁰)₂、‑(C_1‑9烷基)_nN(R¹⁰)SO₂R¹¹和‑SO₂R¹¹；每个R⁸是1‑5个各自选自下组的取代基：H、C_1‑3烷基、卤素、氨基、OCF₃、‑CF₃‑CN、‑XR¹²、‑C(＝O)R¹³、‑N(R¹²)C(＝O)R¹³、‑(C_1‑9烷基)_nN(R¹²)₂、‑(C_1‑9烷基)_nN(R¹²)SO₂R¹³和‑SO₂R¹³；每个R⁹是1‑5个各自选自下组的取代基：H、C_1‑3烷基、卤素、氨基、‑OCF₃、‑CF₃‑CN、‑XR¹²、‑C(＝O)R¹³、‑N(R¹²)C(＝O)R¹³、‑(C_1‑9烷基)_nN(R¹²)₂、‑(C_1‑9烷基)_nN(R¹²)SO₂R¹³和‑SO₂R¹³；每个R¹⁰独立地选自：H、C_1‑9烷基、‑(C_1‑9烷基)_nN(R¹⁴)₂、‑(C_1‑9烷基)_n碳环基R⁸、‑(C_1‑9烷基)_n杂环基R⁸、‑(C_1‑9烷基)_n芳基R⁸和‑(C_1‑9烷基)_n杂芳基R⁸；每个R¹¹独立地选自：C_1‑9烷基、‑N(R¹⁴)₂、‑(C_1‑9烷基)_n碳环基R⁸、‑(C_1‑9烷基)_n杂环基R⁸、‑(C_1‑9烷基)_n芳基R⁸和‑(C_1‑9烷基)_n杂芳基R⁸；每个R¹²独立地选自：H、C_1‑9烷基、‑(C_1‑9烷基)_nN(R¹⁴)₂、‑(C_1‑9烷基)_n碳环基、‑(C_1‑9烷基)_n杂环基、‑(C_1‑9烷基)_n芳基和‑(C_1‑9烷基)_n杂芳基；每个R¹³独立地选自：C_1‑9烷基、‑N(R¹⁴)₂、‑(C_1‑9烷基)_n碳环基、‑(C_1‑9烷基)_n杂环基、‑(C_1‑9烷基)_n芳基和‑(C_1‑9烷基)_n杂芳基；每个R¹⁴独立地选自：H、C_1‑3烷基、碳环基和芳基；每个X选自：键、‑O‑和‑S‑；和每个n是0或1。