[发明专利]作为MTOR抑制剂的吗啉代取代的双环嘧啶脲或氨基甲酸衍生物

摘要

本发明涉及式(I)的化合物，其中m、o、R^a、R^b、R¹和T¹具有如说明书和权利要求中提及的含义。所述化合物用作mTOR抑制剂，用于治疗或预防mTOR相关的疾病和病况。本发明还涉及包括所述化合物的药物组合物、这些化合物的制备以及作为药物的用途。

主权项

 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1；或2；o是1；2；3；或4；每个R¹独立地选自H；卤素；CN；C(O)OR²；OR^2a；氧代(=O)；C(O)R²；C(O)N(R²R^2a)；S(O)₂N(R²R^2a)；S(O)N(R²R^2a)；S(O)₂R²；S(O)R²；N(R²)S(O)₂N(R^2aR^2b)；N(R²)S(O)N(R^2aR^2b)；SR²；N(R²R^2a)；NO₂；OC(O)R²；N(R²)C(O)R^2a；N(R²)S(O)₂R^2a；N(R²)S(O)R^2a；N(R²)C(O)N(R^2aR^2b)；N(R²)C(O)OR^2a；OC(O)N(R²R^2a)；和C_1‑6烷基，其中C_1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的R³取代；任选2个R¹与它们连接的环一起结合以形成8至11元的杂二环；R²、R^2a、R^2b独立地选自H；C_1‑6烷基，其中C_1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；R³是卤素；CN；C(O)OR⁴；OR⁴；C(O)R⁴；C(O)N(R⁴R^4a)；S(O)₂N(R⁴R^4a)；S(O)N(R⁴R^4a)；S(O)₂R⁴；S(O)R⁴；N(R⁴)S(O)₂N(R^4aR^4b)；N(R⁴)S(O)N(R^4aR^4b)；SR⁴；N(R⁴R^4a)；NO₂；OC(O)R⁴；N(R⁴)C(O)R^4a；N(R⁴)S(O)₂R^4a；N(R⁴)S(O)R^4a；N(R⁴)C(O)N(R^4aR^4b)；N(R⁴)C(O)OR^4a；或OC(O)N(R⁴R^4a)；R⁴、R^4a、R^4b独立地选自H；和C_1‑6烷基，其中C_1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；T¹是苯基；或5至6元的芳族杂环，其中T¹被N(R^5a)C(O)N(R^5bR⁵)或N(R^5a)C(O)OR⁵取代，并任选进一步被一个或多个相同或不同的R⁶取代；R⁶是卤素；CN；C(O)OR⁷；OR⁷；C(O)R⁷；C(O)N(R⁷R^7a)；S(O)₂N(R⁷R^7a)；S(O)N(R⁷R^7a)；S(O)₂R⁷；S(O)R⁷；N(R⁷)S(O)₂N(R^7aR^7b)；N(R⁷)S(O)N(R^7aR^7b)；SR⁷；N(R⁷R^7a)；NO₂；OC(O)R⁷；N(R⁷)C(O)R^7a；N(R⁷)S(O)₂R^7a；N(R⁷)S(O)R^7a；N(R⁷)C(O)N(R^7aR^7b)；N(R⁷)C(O)OR^7a；OC(O)N(R⁷R^7a)；或C_1‑6烷基，其中C_1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；R^5a、R^5b、R⁷、R^7a、R^7b独立地选自H；C_1‑6烷基，其中C_1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；R⁵是H；T²；和C_1‑6烷基，其中C_1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的R⁸取代；R⁸是卤素；CN；C(O)OR⁹；OR⁹；C(O)R⁹；C(O)N(R⁹R^9a)；S(O)₂N(R⁹R^9a)；S(O)N(R⁹R^9a)；S(O)₂R⁹；S(O)R⁹；N(R⁹)S(O)₂N(R^9aR^9b)；N(R⁹)S(O)N(R^9aR^9b)；SR⁹；N(R⁹R^9a)；NO₂；OC(O)R⁹；N(R⁹)C(O)R^9a；N(R⁹)S(O)₂R^9a；N(R⁹)S(O)R^9a；N(R⁹)C(O)N(R^9aR^9b)；N(R⁹)C(O)OR^9a；OC(O)N(R⁹R^9a)；或T²；R⁹、R^9a、R^9b独立地选自H；和C_1‑6烷基，其中C_1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；任选R⁵、R^5b与它们连接的氮原子一起结合以形成包含至少所述氮原子作为环杂原子的4至7元的杂环基环；或8至11元的杂二环基环，其中4至7元的杂环基环；和8至11元的杂二环基环任选被一个或多个相同或不同的R¹⁰取代；T²是C_3‑7环烷基；4至7元的杂环基；8至11元的杂二环基；苯基；萘基；茚基；或茚满基，其中T²任选被一个或多个相同或不同的R¹⁰取代；_{R¹⁰是卤素；CN；C(O)OR¹¹；OR¹¹；氧代(=O),其中该环是至少部分饱和的；C(O)R¹¹；C(O)N(R¹¹R^11a)；S(O)2N(R¹¹R^11a)；S(O)N(R¹¹R^11a)；S(O)2R¹¹；S(O)R¹¹；N(R¹¹)S(O)2N(R^11aR^11b)；N(R¹¹)S(O)N(R^11aR^11b)；SR¹¹；N(R¹¹R^11a)；NO2；OC(O)R¹¹；N(R¹¹)C(O)R^11a；N(R¹¹)S(O)2R^11a；N(R¹¹)S(O)R^11a；N(R¹¹)C(O)N(R^11aR^11b)；N(R¹¹)C(O)OR^11a；OC(O)N(R¹¹R^11a)；或C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的R¹²取代；R¹¹、R^11a、R^11b独立地选自H；C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；R¹²是卤素；CN；C(O)OR¹³；OR¹³；C(O)R¹³；C(O)N(R¹³R^13a)；S(O)2N(R¹³R^13a)；S(O)N(R¹³R^13a)；S(O)2R¹³；S(O)R¹³；N(R¹³)S(O)2N(R^13aR^13b)；N(R¹³)S(O)N(R^13aR^13b)；SR¹³；N(R¹³R^13a)；NO2；OC(O)R¹³；N(R¹³)C(O)R^13a；N(R¹³)S(O)2R^13a；N(R¹³)S(O)R^13a；N(R¹³)C(O)N(R^13aR^13b)；N(R¹³)C(O)OR^13a；或OC(O)N(R¹³R^13a)；R¹³、R^13a、R^13b独立地选自H；和C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；R^a、R^b结合以形成‑(CR¹⁴R^14a)p‑S(O)r‑(CR^14bR^14c)q‑；r是0；1；或2；p、q是0；1；2；或3，条件是p + q是2；3；或4；R¹⁴、R^14a、R^14b、R^14c独立地选自H；卤素；CN；C(O)OR¹⁵；OR¹⁵；C(O)R¹⁵；C(O)N(R¹⁵R^15a)；S(O)2N(R¹⁵R^15a)；S(O)N(R¹⁵R^15a)；S(O)2R¹⁵；S(O)R¹⁵；N(R¹⁵)S(O)2N(R^15aR^15b)；N(R¹⁵)S(O)N(R^15aR^15b)；SR¹⁵；N(R¹⁵R^15a)；NO2；OC(O)R¹⁵；N(R¹⁵)C(O)R^15a；N(R¹⁵)S(O)2R^15a；N(R¹⁵)S(O)R^15a；N(R¹⁵)C(O)N(R^15aR^15b)；N(R¹⁵)C(O)OR^15a；OC(O)N(R¹⁵R^15a)；或C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的R¹⁶取代；任选R¹⁴、R^14a和R^14b、R^14c中的一对或两对形成氧代基(=O)；任选地选自R¹⁴、R^14a；R¹⁴、R^14b；在p>1情形中的两个相邻的R¹⁴；和在q>1情形中的两个相邻的R^14b中的一对，与它们连接的环一起结合以形成6至11元的杂二环；R¹⁵、R^15a、R^15b独立地选自H；C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；R¹⁶是卤素；CN；C(O)OR¹⁷；OR¹⁷；C(O)R¹⁷；C(O)N(R¹⁷R^17a)；S(O)2N(R¹⁷R^17a)；S(O)N(R¹⁷R^17a)；S(O)2R¹⁷；S(O)R¹⁷；N(R¹⁷)S(O)2N(R^17aR^17b)；N(R¹⁷)S(O)N(R^17aR^17b)；SR¹⁷；N(R¹⁷R^17a)；NO2；OC(O)R¹⁷；N(R¹⁷)C(O)R^17a；N(R¹⁷)S(O)2R^17a；N(R¹⁷)S(O)R^17a；N(R¹⁷)C(O)N(R^17aR^17b)；N(R¹⁷)C(O)OR^17a；或OC(O)N(R¹⁷R^17a)；R¹⁷、R^17a、R^17b独立地选自H；C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代。}