[发明专利]激酶抑制剂

摘要

式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是p38MAPK抑制剂，其可在呼吸道疾病以及其它疾病的治疗中用作抗炎剂，其中R²、W、A、Y和R¹如在本说明书中所定义。

主权项

式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中；W是选自N或O的杂原子，其中N被氢、C₁‑C₆烷基或C₃‑C₅‑环烷基取代；Y选自：基团‑S(O)_p‑，其中p是0、1或2；基团‑O(CR³R⁴)_n‑；基团‑(CR⁵R⁶)_n‑；基团‑NR⁷‑；基团‑OC(O)‑；基团‑OC(O)NH‑；和基团‑OC(O)O‑；R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地是氢、氟或C₁‑C₆烷基；或者，R³和R⁴、或R⁵和R⁶分别可以与它们所连接的碳原子一起形成3‑6元饱和碳环单环，所述环任选地被基团C₁‑C₆烷基、羟基或卤代取代；n是0、1、2或3；R⁷是氢、C₁‑C₆烷基或C₃‑C₇环烷基，其中这样的C₁‑C₆烷基或C₃‑C₇环烷基任选地被基团C₁‑C₃烷基、C₃‑C₆环烷基、羟基、氰基或卤代取代；R¹是选自(IIa)至(IIc)的基团；其中R⁸是‑(C₁‑C₆亚烷基)‑NR^AR^B、‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑NR^AR^B、‑NR^AR^B、‑N(R^C)‑(C₂‑C₆亚烷基)‑NR^AR^B、‑N(R^C)‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑NR^AR^B或‑R^C；R^A和R^B在每次出现时独立地是氢、C₁‑C₆烷基或C₃‑C₇环烷基，这样的C₁‑C₆烷基和C₃‑C₇环烷基任选地被基团C₁‑C₃烷基、C₃‑C₇环烷基、‑OR^D、‑SR^D、‑NR^ER^F、‑CN或卤代取代；可替换地，R^A和R^B可以与它们所连接的氮原子一起形成5‑11元饱和单环或二环环系，其中所述5‑11元饱和单环或二环的环任选地被一个或多个基团‑OR^D、‑CN、卤代、C₁‑C₆烷基或C₃‑C₇环烷基取代，这样的C₁‑C₆烷基和C₃‑C₇环烷基任选地被基团C₁‑C₃烷基、C₃‑C₇环烷基、‑OR^D、‑CN或卤代取代；且其中，任选地，所述5‑11元饱和单环或二环的环含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C₁‑C₆烷基或C₃‑C₆环烷基取代，其中这样的C₁‑C₆烷基或C₃‑C₆环烷基中的任一个可以任选地被基团C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基、‑OR^D、‑CN或卤代取代；R^C在每次出现时独立地是氢、C₁‑C₆烷基或C₃‑C₆环烷基，这样的C₁‑C₆烷基和C₃‑C₆环烷基任选地被基团C₁‑C₃烷基、OR^D、CN或卤代取代；R^D在每次出现时独立地是氢、‑CH₃或‑C₂H₅；R^E和R^F在每次出现时独立地是氢、C₁‑C₆烷基或C₃‑C₇环烷基，这样的C₁‑C₆烷基和C₃‑C₇环烷基任选地被基团C₁‑C₃烷基、C₃‑C₇环烷基、‑OR^D、‑SR^D、‑CN或卤代取代；和/或R^E和R^F可以与它们所连接的氮原子一起形成5‑7元饱和环系，其中所述5‑7‑元饱和环任选地被一个或多个基团‑OR^D、‑CN、卤代、C₁‑C₆烷基或C₃‑C₇环烷基取代，这样的C₁‑C₆烷基和C₃‑C₇环烷基任选地被基团C₁‑C₃烷基、C₃‑C₇环烷基、‑OR^D、‑CN或卤代取代；且其中，任选地，所述5‑7‑元饱和环含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C₁‑C₆烷基或C₃‑C₆环烷基取代，其中这样的C₁‑C₆烷基或C₃‑C₆环烷基中的任一个可以任选地被基团C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基、‑OR^D、‑CN或卤代取代；R²⁶是氢、‑CH₃或‑C₂H₅；X₁和X₂各自独立地是基团‑(CH)‑或氮原子；R⁹和R¹⁰独立地是C₁‑C₆烷基、C₃‑C₆环烷基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的5或6元单环杂芳基、或式(IIIa)或(IIIb)的残基其中q是1或2；且R²⁴和R²⁵独立地是氢或C₁‑C₆烷基，或R²⁴和R²⁵与它们所连接的氮一起形成6元杂环，所述杂环任选地含有选自N和O的另外的杂原子；R¹¹、R¹²和R¹³独立地是氢、C₁‑C₆烷基或卤素；A是具有5、6或7个环原子的二价亚环烷基残基；所述亚环烷基环连接至W和Y，并且与苯环或与具有5或6个环原子的单环杂芳基环稠合，这样的苯基或杂芳基环任选地被一个或两个基团R²⁷取代；R²⁷在每次出现时独立地选自：C₁‑C₆烷基、卤素和氰基；R²是式(IVa)、(IVb)或(IVc)的残基：其中R¹⁴选自：‑F、‑CH₂OMe和‑CF₂CF₃；R¹⁵和R¹⁶独立地是‑CH₃或‑C₂H₅；R¹⁷选自：孤电子对、氢、‑CF₃、‑NR^E1R^F1、‑(C₃‑C₇环烷基)、‑(C₃‑C₇杂环烷基)、芳基或杂芳基，其中这样的‑(C₃‑C₇环烷基)、‑(C₃‑C₇杂环烷基)、芳基或杂芳基中的任一个可以任选地被基团C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基或卤代取代；或者R¹⁷是通式(V)的基团其中R²⁰选自：‑F、‑CH₃、‑C₂H₅、‑CH₂OH、‑CH₂OMe、‑CF₂CF₃、‑CH₂SCH₃、‑SCH₃和‑SC₂H₅；R²¹是‑CH₃或‑C₂H₅；或者如上定义的R²⁰和R²¹可以与它们所连接的碳原子一起形成3‑7元单环；R^E1和R^F1各自独立地是任选地被基团C₁‑C₃烷基、‑OR^G、‑CN或卤代取代的C₁‑C₆烷基；可替换地，R^E1和R^F1也可以与它们所连接的氮原子一起形成5‑11元饱和单环或二环环系，其中所述5‑11元饱和单环或二环的环任选地被一个或多个基团‑OR^G、‑CN、卤代、C₁‑C₆烷基或C₃‑C₇环烷基取代，这样的C₁‑C₆烷基和C₃‑C₇环烷基任选地被基团C₁‑C₃烷基、C₃‑C₇环烷基、‑OR^G、‑CN或卤代取代；且其中，任选地，所述5‑11元饱和单环或二环的环含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C₁‑C₆烷基或C₃‑C₆环烷基取代；R^G在每次出现时独立地是氢、‑CH₃或‑C₂H₅；R¹⁸选自：孤电子对、氢、芳基、杂芳基、‑(C₁‑C₆烷基)、‑(C₃‑C₇环烷基)、‑(C₃‑C₇杂环烷基)、(C₅‑C₇杂环烷基)‑(C₁‑C₆烷基)和(C₅‑C₇杂环烷基)‑(C₃‑C₆环烷基)；其中这样的芳基、杂芳基、‑(C₁‑C₆烷基)、‑(C₃‑C₇环烷基)、‑(C₃‑C₇杂环烷基)、(C₅‑C₇杂环烷基)‑(C₁‑C₆烷基)或(C₅‑C₇杂环烷基)‑(C₃‑C₆环烷基)中的任一个可以任选地被基团‑CN、‑OH、卤代、‑COOR^M、C₁‑C₆烷基、C₃‑C₆环烷基、‑O‑(C₁‑C₆烷基)、‑O‑(C₃‑C₆环烷基)、‑S‑(C₁‑C₆烷基)、‑S‑(C₃‑C₆环烷基)、‑NR^HR^J、‑N(R^L)(C₂‑C₆亚烷基)‑NR^HR^J、‑N(R^L)(C₃‑C₇亚环烷基)‑NR^HR^J、‑(C₁‑C₆亚烷基)‑NR^HR^J、‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑NR^HR^J、‑O‑(C₂‑C₆亚烷基)‑NR^HR^J、‑O‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑NR^HR^J、‑S‑(C₂‑C₆亚烷基)‑NR^HR^J、‑S‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑NR^HR^J、‑N(R^L)C(O)‑(C₁‑C₆亚烷基)‑NR^HR^J、‑N(R^L)C(O)‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑NR^HR^J、‑C(O)N(R^L)‑(C₂‑C₆亚烷基)‑NR^HR^J、‑C(O)N(R^L)‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑NR^HR^J、‑C(O)N(R^L)‑(C₂‑C₆亚烷基)‑OR^M、‑C(O)N(R^L)‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑OR^M、‑N(R^L)C(O)N(R^HR^J)、‑C(O)N(R^HR^J)、‑N(R^L)C(O)N(R^L)‑(C₂‑C₆亚烷基)‑NR^HR^J、‑N(R^L)C(O)N(R^L)‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑NR^HR^J、‑O‑(C₂‑C₆亚烷基)‑OR^M、‑O‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑OR^M、‑S‑(C₂‑C₆亚烷基)‑OR^M、‑S‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑OR^M、‑N(R^L)S(O)₂‑(C₁‑C₆亚烷基)‑NR^HR^J、‑N(R^L)S(O)₂‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑NR^HR^J、‑S(O)₂N(R^L)‑(C₂‑C₆亚烷基)‑NR^HR^J、‑S(O)₂N(R^L)‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑NR^HR^J、‑S(O)₂N(R^L)‑(C₂‑C₆亚烷基)‑OR^M、‑S(O)₂N(R^L)‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑OR^M、‑N(R^L)S(O)₂‑(C₂‑C₆亚烷基)‑OR^M、‑N(R^L)S(O)₂‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑OR^M、‑S(O)₂N(R^HR^J)、‑N(R^L)S(O)₂R^L、‑N(R^L)C(O)R^L、OR^L、SR^L、‑(C₃‑C₇杂环烷基)、(C₅‑C₇杂环烷基)‑(C₁‑C₆烷基)和(C₅‑C₇杂环烷基)‑(C₃‑C₆环烷基)取代；其中在上面列出的基团中的这样的C₁‑C₆烷基、C₃‑C₆环烷基、‑(C₂‑C₆亚烷基)‑、‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑、‑(C₃‑C₇杂环烷基)、(C₅‑C₇杂环烷基)‑(C₁‑C₆烷基)、(C₅‑C₇杂环烷基)‑(C₃‑C₆环烷基)和(C₅‑C₇杂环烷基)羰基部分中的任一个可以任选地被基团C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基、‑OR^M或卤代取代；R^H和R^J在每次出现时独立地是氢、C₁‑C₆烷基或C₃‑C₆环烷基，这样的C₁‑C₆烷基或C₃‑C₆环烷基任选地被基团C₁‑C₃烷基、‑OR^M、‑CN或卤代取代；可替换地，R^H和R^J也可以与它们所连接的氮原子一起形成5‑11元饱和单环或二环环系，其中所述5‑11元饱和单环或二环的环任选地被一个或多个基团‑OR^M、‑CN、卤代、C₁‑C₆烷基或C₃‑C₇环烷基取代，这样的C₁‑C₆烷基和C₃‑C₇环烷基任选地被基团C₁‑C₃烷基、C₃‑C₇环烷基、‑OR^M、‑CN或卤代取代；且其中，任选地，所述5‑11元饱和单环或二环的环含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C₁‑C₆烷基或C₃‑C₆环烷基取代，其中这样的C₁‑C₆烷基或C₃‑C₆环烷基中的任一个可以任选地被基团C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基、‑OR^M、‑CN或卤代取代；和/或R^H和R^J可以连接至与它们所连接的氮相连的基团的‑(C₂‑C₆亚烷基)‑或‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑部分的一个碳原子，以形成至多6个环原子的饱和环；R^L在每次出现时独立地是氢、C₁‑C₆烷基或C₃‑C₆环烷基，这样的C₁‑C₆烷基或C₃‑C₆环烷基任选地被基团C₁‑C₃烷基、‑OR^M、‑CN或卤代取代。R^M在每次出现时独立地是氢、C₁‑C₄烷基或C₃‑C₆环烷基，这样的C₁‑C₄烷基或C₃‑C₆环烷基任选地被基团羟基、‑CN或卤代取代；R¹⁹选自：氢、‑CF₃、‑NR^ER^F、‑(C₃‑C₇环烷基)、‑(C₃‑C₇杂环烷基)、芳基和杂芳基，其中这样的‑(C₃‑C₇环烷基)、‑(C₃‑C₇杂环烷基)、芳基或杂芳基中的任一个可以任选地被基团C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基或卤代取代；或者R¹⁹是通式(V)的基团其中R²⁰、R²¹、R^E和R^F如上面所定义；z¹、z²、z³和z⁴独立地选自：C、N、S、O、基团‑CH‑和基团‑NH‑，在这样的组合中，得到的形成的环是芳族系；T是‑N＝或‑CR²⁸＝；R²⁸是H、卤代、‑CH₃或‑CN；R²²是H、卤代、‑CH₃或‑CN；前提条件是：当z¹＝‑CH‑、z²＝‑C‑、z³＝‑O‑、z⁴＝‑N‑、R¹⁸是孤电子对、R¹⁷是通式(V)的基团、且R²¹是‑CH₃或‑C₂H₅时；那么R²⁰是‑F、‑CH₂OMe或‑CF₂CF₃；当z¹＝‑CH‑、z²＝‑C‑、z³＝‑N‑、z⁴＝‑N‑、R¹⁷是通式(V)的基团、R²¹是‑CH₃或‑C₂H₅且R²⁰是‑CH₃、‑C₂H₅、‑CH₂OH、‑CH₂SCH₃、‑SCH₃或‑SC₂H₅，且R₁₈是苯环时；那么这样的苯环被选自以下的基团取代：‑CN、‑COOR^M、C₃‑C₆环烷基、‑O‑(C₁‑C₆烷基)、‑O‑(C₃‑C₆环烷基)、‑S‑(C₁‑C₆烷基)、‑S‑(C₃‑C₆环烷基)、‑NR^HR^J、‑N(R^L)(C₂‑C₆亚烷基)‑NR^HR^J、‑N(R^L)(C₃‑C₇亚环烷基)‑NR^HR^J、‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑NR^HR^J、‑O‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑NR^HR^J、‑S‑(C₂‑C₆亚烷基)‑NR^HR^J、‑S‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑NR^HR^J、‑N(R^L)C(O)‑(C₁‑C₆亚烷基)‑NR^HR^J、‑N(R^L)C(O)‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑NR^HR^J、‑C(O)N(R^L)‑(C₂‑C₆亚烷基)‑NR^HR^J、‑C(O)N(R^L)‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑NR^HR^J、‑C(O)N(R^L)‑(C₂‑C₆亚烷基)‑OR^M、‑C(O)N(R^L)‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑OR^M、‑N(R^L)C(O)NR^HR^J、‑C(O)NR^HR^J、‑N(R^L)C(O)N(R^L)‑(C₂‑C₆亚烷基)‑NR^HR^J‑N(R^L)C(O)N(R^L)‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑NR^HR^J、‑O‑(C₂‑C₆亚烷基)‑OR^M、‑O‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑OR^M、‑S‑(C₂‑C₆亚烷基)‑OR^M、‑S‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑OR^M、‑N(R^L)S(O)₂‑(C₁‑C₆亚烷基)‑NR^HR^J、‑N(R^L)S(O)₂‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑NR^HR^J、‑S(O)₂N(R^L)‑(C₂‑C₆亚烷基)‑NR^HR^J、‑S(O)₂N(R^L)‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑NR^HR^J、‑S(O)₂N(R^L)‑(C₂‑C₆亚烷基)‑OR^M、‑S(O)₂N(R^L)‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑OR^M、‑N(R^L)S(O)₂‑(C₂‑C₆亚烷基)‑OR^M、‑N(R^L)S(O)₂‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑OR^M、‑S(O)₂N(R^HR^J)、‑N(R^L)S(O)₂R^L、‑N(R^L)C(O)R^L、SR^L、‑(C₃‑C₇杂环烷基)、(C₅‑C₇杂环烷基)‑(C₁‑C₆烷基)和(C₅‑C₇杂环烷基)‑(C₃‑C₆环烷基)；其中在上面列出的基团中的这样的C₁‑C₆烷基、C₃‑C₆环烷基、‑(C₂‑C₆亚烷基)‑、‑(C₃‑C₇亚环烷基)‑、‑(C₃‑C₇杂环烷基)、(C₅‑C₇杂环烷基)‑(C₁‑C₆烷基)、(C₅‑C₇杂环烷基)‑(C₃‑C₆环烷基)和(C₅‑C₇杂环烷基)羰基部分中的任一个可以任选地被基团C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基、‑OR^M或卤代取代；或者这样的苯环被为‑(C₁‑C₆亚烷基)‑NR^HR^J或‑O‑(C₂‑C₆亚烷基)‑NR^HR^J的基团取代，其中二者不都是氢的R^H和R^J在每次出现时独立地是氢、C₁‑C₆烷基或C₃‑C₆环烷基，这样的C₁‑C₆烷基或C₃‑C₆环烷基被基团‑OR^M、‑CN或卤代取代；可替换地，R^H和R^J可以与它们所连接的氮原子一起形成5‑11元饱和环单环或二环的环系，其中所述5‑11元饱和环单环或二环的环被一个或多个基团‑OR^M、‑CN、卤代、C₁‑C₆烷基或C₃‑C₇环烷基取代，这样的C₁‑C₆烷基和C₃‑C₇环烷基任选地被基团C₁‑C₃烷基、C₃‑C₇环烷基、‑OR^M、‑CN或卤代取代；且其中，任选地，所述5‑11元饱和单环或二环的环含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C₁‑C₆烷基或C₃‑C₆环烷基取代，其中这样的C₁‑C₆烷基或C₃‑C₆环烷基中的任一个可以任选地被基团C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基、‑OR^M、‑CN或卤代取代；或者这样的苯环被基团(C₅‑C₇杂环烷基)‑(C₁‑C₆烷基)取代，后者被基团C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基、‑OR^M或卤代取代；或者这样的苯环被基团‑OR^L取代，其中R^L是C₁‑C₆烷基或C₃‑C₆环烷基，这样的C₁‑C₆烷基或C₃‑C₆环烷基任选地被基团C₁‑C₃烷基、‑OR^M、‑CN或卤代取代；或者这样的苯环被基团C₁‑C₆烷基取代，后者被基团C₃‑C₇环烷基、OR^M或卤代取代；并且当R¹⁹是吗啉环且T是‑CR²⁸＝或‑N＝时；那么R²²如果存在于芳族环的基团T的邻位处则是‑CH₃或‑CN。