[发明专利]杂环化合物及其作为III型受体酪氨酸激酶调节剂的用途

摘要

本发明提供的是用于治疗CSF1R、FLT3、KIT和/或PDGFRβ激酶介导的疾病的杂环化合物。本发明还提供了包含该化合物的药物组合物以及使用该化合物和组合物的方法。

主权项

式I的化合物：R¹和R²各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基和烷氧基，或者R¹和R²一起形成＝O；R³是氢或烷基；R⁴是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R⁴可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q¹的基团取代；每个Q¹独立地是氘、卤素、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、‑R^uOR^x、‑R^uOR^uN(R^y)(R^z)、‑R^uN(R^y)(R^z)、‑R^uSR^x、‑R^uC(J)R^x、‑R^uC(J)OR^x、‑R^uC(J)N(R^y)(R^z)、‑R^uS(O)_tR^w、‑R^uN(R^x)C(J)R^x、‑R^uN(R^x)C(J)OR^x、‑R^uN(R^x)S(O)_tR^w、＝NOR^d或–C(＝NR^y)N(R^y)OR^x，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q³基团，在一个实施方式中，一个至三个Q³基团取代；每个Q³独立地选自氘、卤素、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；Y是‑(CR⁵R⁶)_q‑；R⁵和R⁶各自独立地是氢、氘、卤素、烷基、卤素烷基或羟基烷基；Z是O、S或NR⁷；R⁷是氢、氘或烷基；每个W独立地是CR⁸或N；R⁸是氢、氘、卤素、卤素烷基或烷基；环A是芳基、杂芳基或杂环基，可选地被一个至四个选自Q²的取代基所取代；W¹是N或C；W²是N、NR^9a或CR^9b；W³是N、NR^10a或CR^10b；W⁴是N、NR^11a或CR^11b；R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a和R^11b选自如下：i)R^9a、R^10a和R^11a各自独立地是氢、氘或烷基和R^9b,R^10b和R^11b各自独立地是氢或Q²；或ii)R^9a和R^10b、R^9a和R^10a、R^9b和R^10b、R^9b和R^10a、R^10a和R^11a、R^10b和R^11a、R^10a和R^11b或R^10b和R^11b与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q²的基团取代；剩余的R^9a或R^11a是氢、氘或烷基；且剩余的R^9b或R^11b是氢或Q²；或iii)R^9a和R^10b、R^9a和R^10a、R^9b和R^10b、R^9b和R^10a、R^10a和R^11a、R^10b和R^11a、R^10a和R^11b或R^10b和R^11b与它们连接的原子一起形成芳基、杂芳基或杂环基环，可选地稠合至苯环，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个至三个，在另一个实施方式中，一个、两个或三个选自Q²的基团取代；剩余的R^9a或R^11a是氢或烷基且剩余的R^9b或R^11b是氢或Q²；每个Q²独立地是卤素、氘、氰基、氧代、硫代、烷基、卤素烷基、卤素烯基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、‑R^uOR^x、‑R^uOR^uOR^x、‑R^uOR^uN(R^y)(R^z)、‑R^uN(R^y)(R^z)、‑R^uSR^x、‑R^uC(J)R^x、‑R^uC(J)OR^x、‑R^uC(J)N(R^y)(R^z)、‑R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、‑R^uC(J)N(R^y)OR^x、‑C(＝NOR^x)R^x、‑R^uS(O)_tR^w、‑R^uN(R^x)C(J)R^x、‑R^uN(R^x)C(J)OR^x、‑R^uN(R^x)S(O)_tR^w或–C(＝NR^y)N(R^y)OR^x，其中该烷基、卤素烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基基团可选地被一个或多个Q⁴基团取代；在一个实施方式中，被一个至三个Q⁴基团取代，每个Q⁴独立地选自卤素、氘、羟基、烷基、卤素烷基和羟基烷基；R^d是氢或烷基；每个R^u独立地是亚烷基、亚烯基或键；R^w是烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；每个R^x独立地是氢、烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；R^y和R^z各自独立地选自以下(i)或(ii)：(i)R^y和R^z各自独立地是氢、烷基、卤素烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或(ii)R^y和R^z与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，可选地被一个或多个，在一个实施方式中，一个、两个或三个Q⁷基团取代；每个Q⁷独立地选自卤素、氘、氧代、硫代、羟基、烷氧基、烷基、卤素烷基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；J是O、NR^x或S；每个t独立地是0‑2的整数；n是1或2；且q是0‑4的整数，其中该化合物经选择使得：i)当W是CH；W¹是C；Z是S；R¹是氢或羟基且R²是氢或R¹和R²一起形成＝O；则环A不是吡啶；ii)当W是CH；W¹是N；Z是S；R¹和R²是氢，则环A不是吡咯烷；iii)当W是CH,Z是NH,R¹和R²一起形成＝O,q是0且R⁴是吡啶基，则环A不是苯基，iv)当W是CH,Z是NH,R¹和R²一起形成＝O,q是0且R⁴是苯基，则环A不是吡咯烷，和v)当Z是N,R¹和R²之一是甲基且R¹和R²另一个是H,q是0和R³是吡啶和W¹是N,则环A不是哌啶、1,2,3,4‑四氢异喹啉或异二氢吲哚。