[发明专利]激酶的吡啶并嘧啶酮抑制剂

摘要

本发明涉及式(I)的化合物或可药用盐，其中R¹、R²、R³、R⁴和B如说明书中所定义。本发明还涉及可用于抑制激酶如wee-1的含有所述化合物的组合物和治疗疾病如癌症的方法。

主权项

式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物：B是(a) C_3‑8环烷基、苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基，其中所述C_3‑8环烷基、苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基任选被一个或多个R⁵取代；或(b) 5‑16元单环、双环或三环杂环基，其中所述杂环基任选被一个或多个R⁶取代；R¹是氢、C_1‑8‑烷基、C_2‑8‑烯基、C_2‑8‑炔基、C_3‑8‑环烷基、芳基、杂芳基、芳基‑C_1‑6‑烷基‑、C_3‑8环烷基‑C_1‑6‑烷基‑或杂芳基‑C_1‑6‑烷基‑；其中(a) 所述C_1‑8‑烷基、C_2‑8‑烯基或C_2‑8‑炔基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个选自CN、NO₂、卤素、‑OR^a、‑C(O)R^a、‑C(O)OR^a、‑OC(O)R^a、‑NR^bR^c、‑NR^bC(O)R^a、‑NHC(O)NHR^b、‑C(O)NR^bR^c、‑NHSO₂R^a和‑SO₂NR^bNR^c的取代基取代；且(b) 所述C_3‑8‑环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自C_1‑6‑烷基、C_1‑6‑卤代烷基、C_2‑6‑烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO₂、‑OR^d、‑C(O)R^d、‑C(O)OR^d、‑OC(O)R^d、‑SR^d、‑S(O)R^d、‑SO₂R^d、‑NR^eR^f、‑NHC(O)R^e、‑NHC(O)NHR^e、‑NHC(O)OR^e、‑NHSO₂R^d、‑C(O)NHR^e和‑SO₂NHNR^e的取代基取代；R²是氢、C_1‑6‑烷基、C_3‑8环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基‑C_1‑6‑烷基‑、环烷基‑C_1‑6‑烷基‑、杂芳基‑C_1‑6‑烷基‑或杂环烷基‑C_1‑6‑烷基‑，其中所述C_1‑6‑烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C_1‑6‑烷氧基、‑NH₂、‑NHC_1‑6‑烷基和‑N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代，且其中所述C_3‑8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个选自卤素、C_1‑6‑烷基、C_1‑6‑卤代烷基、C_1‑6‑羟烷基、羟基、氧代、C_1‑6‑烷氧基、C_1‑6‑卤代烷氧基、‑NH₂、‑NH(C_1‑6‑烷基)和N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代；R³是氢、C_1‑6‑烷基、C_3‑8环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基‑C_1‑6‑烷基‑、环烷基‑C_1‑6‑烷基‑、杂芳基‑C_1‑6‑烷基‑或杂环烷基‑C_1‑6‑烷基‑，其中所述C_1‑6‑烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C_1‑6‑烷氧基、‑NH₂、‑NHC_1‑6‑烷基和‑N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代，且其中所述C_3‑8环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个选自卤素、C_1‑6‑烷基、C_1‑6‑卤代烷基、C_1‑6‑羟烷基、羟基、氧代、C_1‑6‑烷氧基、C_1‑6‑卤代烷氧基、‑NH₂、‑NH(C_1‑6‑烷基)和N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代；或R²和R³可以连接在一起形成5‑8元杂环环，其中所述环任选被一个或多个选自卤素、C_1‑6‑烷基、C_1‑6‑卤代烷基、C_1‑6‑羟烷基、羟基、C_1‑6‑烷氧基、C_1‑6‑卤代烷氧基、‑NH₂、‑NH(C_1‑6‑烷基)和N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代；R⁴是氢或C_1‑6‑烷基；R⁵在每次出现时独立地为CN、NO₂、卤素、C_1‑6‑烷基、C_1‑6‑卤代烷基、OR^g、SR^g、C(O)R^g、C(O)NR^hRⁱ、C(O)OR^g、NR^hRⁱ、NR^hC(O)R^g、S(O)₂R^g、NR^hS(O)₂R^g、S(O)₂NR^hRⁱ、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基‑C_1‑6‑烷基‑、环烷基‑C_1‑6‑烷基‑、杂芳基‑C_1‑6‑烷基‑或杂环烷基‑C_1‑6‑烷基‑；其中所述芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个R⁷取代；R⁶在每次出现时独立地为CN、NO₂、卤素、C_1‑6‑烷基、C_1‑6‑卤代烷基、环烷基、杂环烷基或C_1‑4‑烷基‑杂环烷基‑；R^j、SR^j、C(O)R^j、C(O)NR^kR^l、C(O)OR^j、NR^kR^l、NR^kC(O)R^j、S(O)₂R^j、NR^kS(O)₂R^j或S(O)₂NR^kR^l；R⁷在每次出现时独立地为CN、NO₂、卤素、C_1‑6‑烷基、C_1‑6‑卤代烷基、C_1‑6‑烷基‑N(C_1‑6‑烷基)₂、OR^m、SR^m、C(O)R^m、C(O)NRⁿR^o、C(O)OR^m、NRⁿR^o、NRⁿC(O)R^m、S(O)₂R^m、NRⁿS(O)₂R^m或S(O)₂NR^mR^o；R^a在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、芳基、C_3‑8环烷基、杂芳基和杂环烷基；R^b和R^c在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、芳基、C_3‑8环烷基、杂芳基和杂环烷基；R^d在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、芳基、C_3‑8环烷基、杂芳基和杂环烷基；R^e和R^f在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、芳基、C_3‑8环烷基、杂芳基和杂环烷基；R^g在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6烷基、芳基、C_3‑8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C_1‑6‑烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C_1‑6‑烷氧基、‑NH₂、‑NHC_1‑6‑烷基和‑N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代，且其中所述芳基、C_3‑8环烷基、杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、C_1‑6‑烷基、C_1‑6‑卤代烷基、C_1‑6‑羟烷基、羟基、氧代、C_1‑6‑烷氧基、C_1‑6‑卤代烷氧基、‑NH₂、‑NH(C_1‑6‑烷基)和‑N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代；R^h和Rⁱ在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6烷基、芳基、C_3‑8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C_1‑6‑烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C_1‑6‑烷氧基、‑NH₂、‑NHC_1‑6‑烷基和‑N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代，且其中所述芳基、C_3‑8环烷基、杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、C_1‑6‑烷基、C_1‑6‑卤代烷基、C_1‑6‑羟烷基、羟基、氧代、C_1‑6‑烷氧基、C_1‑6‑卤代烷氧基、‑NH₂、‑NH(C_1‑6‑烷基)和‑N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代；R^j在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6烷基、芳基、C_3‑8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C_1‑6‑烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C_1‑6‑烷氧基、‑NH₂、‑NHC_1‑6‑烷基和‑N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代，且其中所述芳基、C_3‑8环烷基、杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、C_1‑6‑烷基、C_1‑6‑卤代烷基、C_1‑6‑羟烷基、羟基、氧代、C_1‑6‑烷氧基、C_1‑6‑卤代烷氧基、‑NH₂、‑NH(C_1‑6‑烷基)和‑N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代；R^k和R^l在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6烷基、芳基、C_3‑8环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述C_1‑6‑烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C_1‑6‑烷氧基、‑NH₂、‑NHC_1‑6‑烷基和‑N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代，且其中所述芳基、C_3‑8环烷基、杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、C_1‑6‑烷基、C_1‑6‑卤代烷基、C_1‑6‑羟烷基、羟基、氧代、C_1‑6‑烷氧基、C_1‑6‑卤代烷氧基、‑NH₂、‑NH(C_1‑6‑烷基)和‑N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代；R^m在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、芳基、C_3‑8环烷基、杂芳基和杂环烷基；且Rⁿ和R^o在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、芳基、C_3‑8环烷基、杂芳基和杂环烷基。