[发明专利]1,5-萘啶衍生物和含1,5-萘啶衍生物的MELK抑制剂

摘要

本发明涉及式(I)所代表的化合物，其包含1,5‑萘啶衍生物。在一个实施方案中，式(I)的1,5‑萘啶衍生物具有对母体胚胎亮氨酸拉链激酶(MELK)的抑制活性。本发明还包括制备式(I)的1,5‑萘啶衍生物的方法。本发明还包括含有式(I)的1,5‑萘啶衍生物作为活性成分的药物组合物。

主权项

1.式(I)所代表的化合物或其可药用盐：其中，X1为直接键或者-NH-；Q1选自C5-C7环烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基和哌啶基；其中Q1任选地取代有一个或多个独立地选自A1的取代基；X2选自-CO-和-SO2-；R11选自C1-C6烷基和C3-C10环烷基，其任选地取代有一个或多个独立地选自羟基和卤素原子的取代基；R5选自卤素原子、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A3的取代基；R2、R3和R4为氢原子；A1和A3独立地选自卤素原子、氰基、-COOR13、-CONR14R15、甲酰基、(C1-C6烷基)羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硝基、-NR16R17、-OR18、-S(O)nR19、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基羰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A4的取代基；R13、R14和R15独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A4的取代基；或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成3至10元含氮杂环基，所述杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A4的取代基；R16和R18独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、3至10元非芳族杂环基和-COR20；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A4的取代基；R17选自氢原子和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地取代有一个或多个独立地选自A4的取代基；或者R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成3至10元含氮杂环基，所述含氮杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A4的取代基；R19选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自A4的取代基；R20选自氢原子、-NR14R15、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A4的取代基；n为独立地选自0至2的整数；A4独立地选自卤素原子、氰基、-COOR21、-CONR22R23、甲酰基、(C1-C6烷基)羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硝基、-NR24R25、-OR26、-S(O)nR27、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基羰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A5的取代基；R21、R22和R23独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A5的取代基；或者R22和R23与它们所连接的氮原子一起形成3至10元含氮杂环基，所述杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A5的取代基；R24和R26独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、3至10元非芳族杂环基和-COR28；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A5的取代基；R25选自氢原子和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地取代有一个或多个独立地选自A5的取代基；或者R24和R25与它们所连接的氮原子一起形成3至10元含氮杂环基，所述杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A5的取代基；R27选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自A5的取代基；R28独立地选自氢原子、-NR22R23、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A5的取代基；A5独立地选自卤素原子、氰基、-COOR31、-CONR32R33、甲酰基、(C1-C6烷基)羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硝基、-NR34R35、-OR36、-S(O)nR37、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基羰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A6的取代基；R31、R32和R33独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A6的取代基；或者R32和R33与它们所连接的氮原子一起形成3至10元含氮杂环基，所述杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A6的取代基；R34和R36独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、3至10元非芳族杂环基和-COR38；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A6的取代基；R35选自氢原子和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地取代有一个或多个独立地选自A6的取代基；或者R34和R35与它们所连接的氮原子一起形成3至10元含氮杂环基，所述杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A6的取代基；R37选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自A6的取代基；R38独立地选自氢原子、-NR32R33、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自A6的取代基；A6独立地选自卤素原子、氰基、羧基、-COOR41、-CONR42R43、甲酰基、(C1-C6烷基)羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硝基、-NR44R45、-OR46,S(O)nR47、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基羰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的取代基：卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6烷基)氨基；R41、R42和R43独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的取代基：卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和二(C1-C6烷基)氨基；R44和R46独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、3至10元非芳族杂环基和-COR48；R45选自氢原子和C1-C6烷基；R47选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基；且R48独立地选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和3至10元非芳族杂环基；其中5-至10-元杂芳基具有一个或多个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，以及3-至10-元非芳族杂环基具有一个或多个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。