[发明专利]吡唑并吡咯烷化合物

摘要

本发明涉及如本文所述的式(I)化合物、含所述化合物的药物制剂、所述化合物在由MDM2和/或MDM4的活性介导的障碍或疾病的治疗中的应用和使用方法，及包含所述化合物的组合产品。

主权项

式(I)化合物或其盐，其中A选自B选自R¹选自氯、氟和甲基；R²选自氯、氟、三氟甲基、甲基和氰基；R³选自异丙基、环丙基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基，或R³是:其中R¹⁴选自OH、甲氧基、NH₂、NMe₂、NHMe、NHCOMe和NHCOH；R⁴选自●H，●‑(C₀‑C₄)烷基‑苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：○(C₁‑C₄)烷基，其任选地被NR⁹(R¹⁰)或‑O‑(C₁‑C₄)烷基或被1、2或3个卤素取代基所取代，○‑O‑(C₁‑C₄)烷基，其任选地被NR⁹(R¹⁰)、苯基或‑O‑(C₁‑C₄)烷基或被1、2或3个卤素取代基所取代，○‑C(O)NR⁹(R¹²)，○氰基，○卤素，○‑(CH₂)_m‑S(O)_vNR⁹(R¹⁰)，○‑C(O)OH，○‑C(O)O‑(C₁‑C₄)烷基，○‑(CH2)_p‑NR⁹(R¹²)，○杂环基¹，和○苯基且其中所述‑(C₀‑C₄)烷基‑苯基的‑(C₀‑C₄)烷基当存在时任选地被1或2个OH所取代，●‑(C₀‑C₄)烷基‑C(O)‑苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：○(C₁‑C₄)烷基，其任选地被1至3个卤素所取代，○‑O‑(C₁‑C₄)烷基，○氰基，和○卤素，●萘基，●‑(C₀‑C₄)烷基‑(C₃‑C₆)环烷基，所述(C₃‑C₆)环烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：OH、‑C(O)NR⁹(R¹⁰)、‑O‑C(O)‑(C₁‑C₄)烷基、卤素、‑(CH₂)_m‑NR⁹(R¹⁰)和‑C(O)‑O(C₁‑C₄)烷基，●‑(C₀‑C₄)烷基‑杂芳基¹，所述‑(C₀‑C₄)烷基‑杂芳基¹的杂芳基¹任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基所取代：‑O‑(C₁‑C₄)烷基、＝O、OH、氰基、(C₁‑C₄)烷基、卤素和‑NR⁹(R¹⁰)，●‑(C₀‑C₄)烷基‑C(O)NR⁹(R¹³)，●‑(C₀‑C₄)烷基‑NR⁹(R¹²)，其中所述‑(C₀‑C₄)烷基‑NR⁹(R¹²)的‑(C₀‑C₄)烷基当存在时任选地被1或2个OH所取代，●‑(C₀‑C₄)烷基‑杂环基⁴，所述杂环基⁴任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基所取代：○‑C(O)NR⁹(R¹²)，○OH，○‑C(O)(C₁‑C₄)烷基，其任选地被(C₁‑C₄)烷氧基所取代，○‑C(O)‑O(C₁‑C₄)烷基，其任选地被(C₁‑C₄)烷氧基所取代，○＝O，○卤素，○‑C(O)‑杂芳基²，和○(C₁‑C₄)烷基，其任选地被苯基取代，且其中所述‑(C₀‑C₄)烷基‑杂环基⁴的‑(C₀‑C₄)烷基当存在时任选地被1或2个OH所取代，●(C₁‑C₈)烷基，所述(C₁‑C₈)烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：OH、卤素、‑O‑(C₁‑C₄)烷基、‑C(O)(C₁‑C₄)烷基、‑C(O)O‑(C₁‑C₄)烷基、‑C(O)OH、氰基和NR⁹(R¹⁰)，●(C₁‑C₈)链烯基，所述(C₁‑C₈)链烯基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：OH、卤素和‑O‑(C₁‑C₄)烷基；R⁵选自:●H，●杂环基¹‑C(O)‑(CH₂)_n‑，●(C₁‑C₄)烷基‑，所述(C₁‑C₄)烷基‑任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：OH、＝O，●杂环基¹‑(C₁‑C₄)烷基‑，其中所述杂环基¹‑(C₁‑C₄)烷基‑的烷基任选地被1或2个OH所取代，且所述杂环基¹可以任选地被甲基或乙基取代，●(C₁‑C₄)烷基‑O‑C(O)‑(CH₂)_m‑，和●氰基；R⁶选自●H，●(C₁‑C₄)烷基‑，其任选地被(C₁‑C₄)烷氧基所取代，●(C₁‑C₄)烷氧基，其任选地被(C₁‑C₄)烷氧基所取代，●(C₁‑C₄)烷氧基(C₁‑C₄)烷氧基(C₁‑C₄)烷基‑，●卤素，●R⁹(R¹⁰)N‑C(O)‑(CH₂)_m‑，●氰基●R⁹(R¹⁰)N‑(CH₂)_m‑，●R⁹(R¹⁰)N‑(CH₂)_n‑O‑(CH₂)_m‑，●(C₁‑C₄)烷基‑C(O)‑(R¹⁰)N‑(CH₂)_m‑，和●‑O‑(CH₂)_p‑杂芳基²；R⁷选自●H，●卤素，●(C₁‑C₄)烷基‑，其任选地被(C₁‑C₄)烷氧基所取代，●(C₁‑C₄)烷氧基，其任选地被(C₁‑C₄)烷氧基所取代，●(C₁‑C₄)烷氧基(C₁‑C₄)烷氧基(C₁‑C₄)烷基‑，●R⁹(R¹⁰)N‑(CH₂)_n‑O‑(CH₂)_m‑，和●(C₁‑C₄)烷基‑C(O)O‑(CH₂)_n‑(R¹⁰)N‑；R⁸选自●H，●(C₁‑C₄)烷氧基(C₁‑C₄)烷基‑，●(C₁‑C₄)烷基‑，所述(C₁‑C₄)烷基‑任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：OH、卤素、‑O‑(C₁‑C₄)烷基、NR⁹(R¹⁰)，和●(C₁‑C₄)烷基‑C(O)NR⁹(R¹⁰)；R⁹是H、甲基或乙基；R¹⁰是H、甲基或乙基，其中所述甲基和乙基可以各自独立地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：甲氧基、乙氧基和卤素；R¹¹是H、甲基、甲氧基或卤素；R¹²选自●H，●(C₁‑C₄)烷基‑，其任选地被杂环基³所取代，●‑C(O)(C₁‑C₄)烷基，●‑C(O)O(C₁‑C₄)烷基，●‑C(O)H，和●‑C(O)‑苯基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：(C₁‑C₄)烷基、‑O‑(C₁‑C₄)烷基、氰基、卤素、‑C(O)OH、‑C(O)O‑(C₁‑C₄)烷基和‑C(O)‑(C₁‑C₄)烷基；R¹³选自●‑(C₀‑C₃)烷基‑苯基，所述苯基任选地被1或2个独立地选自以下的取代基所取代：(C₁‑C₄)烷基、‑O‑(C₁‑C₄)烷基、氰基、卤素、‑C(O)OH、‑C(O)O‑(C₁‑C₄)烷基和‑C(O)‑(C₁‑C₄)烷基，●‑(C₀‑C₃)烷基‑杂环基⁴，所述杂环基⁴任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：‑O‑(C₁‑C₄)烷基、C(O)(C₁‑C₄)烷基和C(O)O‑(C₁‑C₄)烷基，●(C₁‑C₄)烷基，所述(C₁‑C₄)烷基任选地被独立地选自以下的取代基所取代：‑O‑(C₁‑C₄)烷基、C(O)(C₁‑C₄)烷基和C(O)O‑(C₁‑C₄)烷基，●‑(C₀‑C₃)烷基‑(C₃‑C₆)环烷基；或者R⁹和R¹³与它们所连接的氮一起形成杂环基³，所述杂环基³任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：●＝O，●(C₁‑C₄)烷基，所述(C₁‑C₄)烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素和OH，●OH，●C(O)(C₁‑C₄)烷基，●C(O)O‑(C₁‑C₄)烷基，和●C(O)NR⁹R¹⁰；m是0、1或2；n是1、2或3；p是0、1、2或3；v是0、1或2；杂环基¹是3、4、5或6元的完全饱和的或部分不饱和的单环基团，其包含环碳原子和1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子；杂环基³是4、5或6元的完全饱和的或部分不饱和的单环基团，其包含环碳原子和1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子；杂环基⁴是3、4、5、6或7元的完全饱和的或部分不饱和的单环基团，其包含碳环原子和1或2个独立地选自N、O和S的环原子；杂芳基¹是5、6、7、8、9或10元的、单环或二环的、完全不饱和的或部分不饱和的基团，其包含碳环原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中所述S原子的总数不超过1，且O原子的总数不超过1；杂芳基²是5或6元的完全不饱和的单环基团，其包含环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中所述环S原子的总数不超过1，且环O原子的总数不超过1；且*表示与分子剩余部分的连接点。