[发明专利]二取代的苯并噻吩基-吡咯并三嗪及其作为FGFR激酶抑制剂的用途

摘要

本发明涉及具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的新型的式(I)的取代的5‑(1‑苯并噻吩‑2‑基)吡咯并[2,1‑f][1,2,4]­三嗪‑4‑胺衍生物，其中R¹是氢、氯、甲基或甲氧基，R²是氢或甲氧基，条件是R¹和R²中的至少一个不是氢，G¹代表氯、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、5元氮杂杂芳基或基团‑CH₂‑OR³、‑CH₂‑NR⁴R⁵或 ‑C(=O)‑NR⁴R⁶，且G²代表氯、氰基、(C₁‑C₄)‑烷基或基团‑CR^8AR^8B‑OH、‑CH₂‑NR⁹R¹⁰、‑C(=O)‑NR¹¹R¹²或‑CH₂‑OR¹⁵；用于制备此类化合物的方法；含有此类化合物的药物组合物；和此类化合物或组合物用于治疗增殖性病症、特别是癌症和肿瘤疾病的用途。

主权项

式(I)化合物或其药学上可接受的盐其中R¹是氢、氯、甲基或甲氧基，R²是氢或甲氧基，条件是R¹和R²中的至少一个不是氢，G¹代表氯、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、噁唑基或基团‑CH₂‑OR³或‑CH₂‑NR⁴R⁵，其中R³是氢、(C₁‑C₄)‑烷基、未取代的(C₃‑C₆)‑环烷基或未取代的苯基，(i)所述(C₁‑C₄)‑烷基任选被羟基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、羟基羰基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、氨基、氨基羰基、(C₃‑C₆)‑环烷基或最多三个氟原子取代，R⁴是氢或(C₁‑C₄)‑烷基，R⁵是氢、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷基羰基、未取代的(C₃‑C₆)‑环烷基或氧代吡咯烷基，其中(i)所述(C₁‑C₄)‑烷基任选被羟基、羟基羰基、或(C₃‑C₆)‑环烷基取代，或R⁴和R⁵连接并且与它们所连接的氮原子一起形成单环饱和4至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环可以含有选自N(R⁷)和O的第二环杂原子，并且可以在环碳原子上被独立地选自(C₁‑C₄)‑烷基、氧代、羟基、氨基和氨基羰基的一个或两个取代基取代，并且其中R⁷是氢，且G²代表氯、氰基、(C₁‑C₄)‑烷基或基团‑CR^8AR^8B‑OH、‑CH₂‑NR⁹R¹⁰、‑C(＝O)‑NR¹¹R¹²或‑CH₂‑OR¹⁵，其中R^sA和R^8B独立地选自氢、(C₁‑C₄)‑烷基、环丙基和环丁基，R⁹是氢或(C₁‑C₄)‑烷基，R¹⁰是氢、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷基羰基、未取代的(C₃‑C₆)‑环烷基或氧代吡咯烷基，其中(i)所述(C₁‑C₄)‑烷基任选被氨基羰基取代，R¹¹是氢或(C₁‑C₄)‑烷基，R¹²是氢、(C₁‑C₄)‑烷基、未取代的(C₃‑C₆)‑环烷基或氧代吡咯烷基，其中(i)所述(C₁‑C₄)‑烷基任选被羟基、氨基、氨基羰基、单‑(C₁‑C₄)‑烷基氨基羰基或二‑(C₁‑C₄)‑烷基氨基羰基取代，或R⁹和R¹⁰，或R¹¹和R¹²分别连接并且与它们所连接的氮原子一起形成单环饱和4至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环可以含有选自N(R¹³)、O、S和S(O)₂的第二环杂原子，并且可以在环碳原子上被独立地选自氟、(C₁‑C₄)‑烷基、氧代、羟基、氨基和氨基羰基的最多三个取代基取代，并且其中R¹³是氢、(C₃‑C₆)‑环烷基、甲酰基或(C₁‑C₄)‑烷基羰基，且R¹⁵是(C₁‑C₄)‑烷基，条件是当G²是氯或氰基时，G¹不是氯。