[发明专利]异噻唑并吡啶-2-甲酰胺和它们作为药物的用途

摘要

本发明涉及式I的取代的异噻唑并[5,4-b]吡啶-2-甲酰胺，其中R1、R2、R3、R10、R11和X是如权利要求所定义。式I化合物是转谷氨酰胺酶的抑制剂，尤其是转谷氨酰胺酶2(TGM2)的抑制剂，且适合于治疗各种疾病，例如退行性关节疾病，例如骨关节炎。本发明还涉及制备式I化合物的方法、它们作为药物的用途和含有它们的药物组合物。

主权项

式I化合物、其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物或其药用盐，其中X选自＝N‑和＝N(O)‑；R1、R2和R3彼此独立选自氢、卤素、(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑烷基‑O‑、硝基、氰基、(C1‑C4)‑烷基‑OC(O)‑、R4‑N(R5)‑C(O)‑和R6‑N(R7)‑S(O)2‑；R4选自氢、(C1‑C4)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基、(C3‑C7)‑环烷基‑(C1‑C4)‑烷基‑、苯基、苯基‑(C1‑C4)‑烷基‑、Het1和Het1‑(C1‑C4)‑烷基‑，其中Het1任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代；R5、R6和R7彼此独立选自氢、(C1‑C4)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基和(C3‑C7)‑环烷基‑(C1‑C4)‑烷基‑；R8选自卤素、(C1‑C4)‑烷基、羟基、氧代、(C1‑C4)‑烷基‑O‑和氰基；R10选自氢、(C1‑C4)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基、(C3‑C7)‑环烷基‑(C1‑C4)‑烷基‑和(C1‑C4)‑烷基‑O‑(C1‑C4)‑烷基‑，条件是若X是＝N(O)‑，则R10只能是氢；R11选自任选被一个或多个相同或不同的取代基R12取代的(C1‑C4)‑烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R13取代的(C3‑C7)‑环烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R14取代且其中Het2通过环碳原子键合的Het2；或基团R10和R11与携带它们的氮原子一起形成4元至12元的单环或二环的饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环除携带R10和R11的氮原子外还含有0、1或2个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，所述杂环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的取代基R30取代，且所述杂环在其它环氮原子上任选被一个或多个相同或不同的取代基R40取代；R12选自(C3‑C7)‑环烷基、苯基、Het3、羟基、(C1‑C4)‑烷基‑O‑、(C1‑C4)‑烷基‑C(O)‑O‑、R15‑N(R16)‑和R17‑C(O)‑N(R18)‑，其中苯基和Het3彼此独立任选被一个或多个相同或不同的取代基R19取代；R13选自羟基、(C1‑C4)‑烷基‑O‑、(C1‑C4)‑烷基‑C(O)‑O‑和氰基；R14选自氟、(C1‑C4)‑烷基、羟基、(C1‑C4)‑烷基‑O‑、(C1‑C4)‑烷基‑C(O)‑O‑、HO‑(C1‑C4)‑烷基‑、(C1‑C4)‑烷基‑O‑(C1‑C4)‑烷基‑、(C1‑C4)‑烷基‑C(O)‑O‑(C1‑C4)‑烷基‑和(C1‑C4)‑烷基‑C(O)‑；R15、R16和R18彼此独立选自氢、(C1‑C4)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基和(C3‑C7)‑环烷基‑(C1‑C4)‑烷基‑；R17选自(C1‑C4)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基、(C3‑C7)‑环烷基‑(C1‑C4)‑烷基‑、苯基和苯基‑(C1‑C4)‑烷基‑；R19选自卤素、(C1‑C4)‑烷基、羟基、(C1‑C4)‑烷基‑O‑、(C1‑C4)‑烷基‑C(O)‑O‑、氰基、R20‑O‑C(O)‑和R21‑N(R22)‑C(O)‑；R20、R21和R22彼此独立选自氢和(C1‑C4)‑烷基；R30选自氟、(C1‑C4)‑烷基、Het2、羟基、氧代、(C1‑C4)‑烷基‑O‑、R31‑N(R32)‑、(C1‑C4)‑烷基‑C(O)‑、R33‑O‑C(O)‑和R34‑N(R35)‑C(O)‑，其中Het2任选被一个或多个相同或不同的取代基R36取代；R31、R32、R33、R34和R35彼此独立选自氢和(C1‑C4)‑烷基；R36选自氟、(C1‑C4)‑烷基、羟基和氧代；R40选自任选被一个或多个相同或不同的取代基R41取代的(C1‑C4)‑烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R42取代的(C3‑C7)‑环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R43取代的苯基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R44取代的Het1、任选被一个或多个相同或不同的取代基R45取代的(C1‑C4)‑烷基‑C(O)‑、任选被一个或多个相同或不同的取代基R46取代的(C3‑C7)‑环烷基‑C(O)‑、任选被一个或多个相同或不同的取代基R47取代的苯基‑C(O)‑、任选被一个或多个相同或不同的取代基R48取代且其中Het3通过环碳原子键合的Het3‑C(O)‑、R49‑N(R50)‑C(O)‑、(C1‑C4)‑烷基‑S(O)2‑和R51‑N(R52)‑S(O)2‑；R41选自(C3‑C7)‑环烷基、羟基、(C1‑C4)‑烷基‑O‑、R60‑N(R61)‑、R62‑O‑C(O)‑和R63‑N(R64)‑C(O)‑；R42选自羟基和R65‑N(R66)‑；R43选自卤素、(C1‑C4)‑烷基、羟基、(C1‑C4)‑烷基‑O‑、氰基、R67‑O‑C(O)‑和R68‑N(R69)‑C(O)‑；R44选自卤素、(C1‑C4)‑烷基、羟基、氧代、(C1‑C4)‑烷基‑O‑、R70‑N(R71)‑、(C1‑C4)‑烷基‑C(O)‑N(R72)‑、(C1‑C4)‑烷基‑S(O)2‑N(R73)‑和Het4，其中Het4任选被一个或多个相同或不同的取代基R74取代；R45选自(C3‑C7)‑环烷基、氰基、羟基、(C1‑C4)‑烷基‑O‑、苯基‑O‑、苯基‑(C1‑C4)‑烷基‑O‑、氧代、R75‑N(R76)‑和R77‑C(O)‑N(R78)‑；R46选自羟基和R79‑N(R80)‑；R47选自卤素、(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑烷基‑O‑和R81‑N(R82)‑C(O)‑；R48选自卤素、(C1‑C4)‑烷基、羟基、氧代和(C1‑C4)‑烷基‑O‑；R49和R51彼此独立选自氢、(C1‑C4)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基、(C3‑C7)‑环烷基‑(C1‑C4)‑烷基‑、苯基和苯基‑(C1‑C4)‑烷基‑；R50和R52彼此独立选自氢、(C1‑C4)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基和(C3‑C7)‑环烷基‑(C1‑C4)‑烷基‑；R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R76、R78、R79、R80、R81、R82、R83和R84彼此独立选自氢和(C1‑C4)‑烷基；R74选自氟和(C1‑C4)‑烷基；R75选自氢、(C1‑C4)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基、(C3‑C7)‑环烷基‑(C1‑C4)‑烷基‑、苯基和苯基‑(C1‑C4)‑烷基‑；R77选自(C1‑C4)‑烷基和R83‑N(R84)‑(C1‑C4)‑烷基‑；Het1是单环的4元至7元的饱和、部分不饱和或芳族的杂环，所述杂环含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且所述杂环通过环碳原子键合；Het2是单环的4元至7元的饱和的杂环，所述杂环含有1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子；Het3是单环或二环的4元至12元的饱和、部分不饱和或芳族的杂环，所述杂环含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子；Het4是单环的4元至7元的饱和的杂环，所述杂环含有Het4通过其键合的环氮原子和0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子；其中所有苯基任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1‑C4)‑烷基、氰基、羟基和(C1‑C4)‑烷基‑O‑，除非另有说明；其中所有环烷基独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基而任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1‑C4)‑烷基的取代基取代；其中所有烷基独立于可存在于烷基上的任何其它取代基而任选被一个或多个氟取代基取代；条件是式I化合物不是3‑氧代‑3H‑异噻唑并[5,4‑b]吡啶‑2‑羧酸二乙基酰胺。