[发明专利]用于治疗脊髓性肌萎缩症的化合物

摘要

本文提供了化合物、它们的组合物和它们用于治疗脊髓性肌萎缩症的应用。在一种具体的实施方式中，本文提供了可用于调节从SMN2基因转录的mRNA的SMN2的外显子7的包含形式的化合物。在另一种具体实施方式中，本发明提供了可用于调节从SMN1基因转录的mRNA的SMN1的外显子7的包含形式的化合物。在又一种具体实施方式中，本发明提供了分别可用于调节从SMN1和SMN2基因转录的mRNA的SMN1和SMN2的外显子7的包含形式的化合物。

主权项

式(Ia)的化合物：或其游离酸、游离碱、盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐、乙酸盐、二乙酸盐、氢溴酸盐、三氟醋酸盐、同位素异数体、立体异构体或互变异构体形式，其中，R₁是杂环基，其选自氮杂环丁‑1‑基、四氢呋喃‑3‑基、吡咯烷‑1‑基、哌啶‑1‑基、哌啶‑4‑基、哌嗪‑1‑基、1,4‑二氮杂卓‑1‑基、1,2,5,6‑四氢吡啶‑3‑基、1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑基、六氢吡咯并[3,4‑b]吡咯‑1(2H)‑基、(3aS,6aS)‑六氢吡咯并[3,4‑b]吡咯‑1(2H)‑基、(3aS,6aS)‑六氢吡咯并[3,4‑b]吡咯‑5(1H)‑基、(3aR,6aR)‑六氢吡咯并[3,4‑b]吡咯‑5(1H)‑基、六氢吡咯并[3,4‑c]吡咯‑2(1H)‑基、(3aR,6aS)‑六氢吡咯并[3,4‑c]吡咯‑2(1H)‑基、八氢‑5H‑吡咯并[3,2‑c]吡啶‑5‑基、八氢‑6H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑6‑基、(4aR,7aR)‑八氢‑6H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑6‑基、(4aS,7aS)‑八氢‑6H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑6‑基、六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基、六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑6(2H)‑酮、(7R,8aS)‑六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基、(8aS)‑六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基、(8aR)‑六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基、(8aS)‑八氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基、(8aR)‑八氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基、八氢‑2H‑吡啶并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基、3‑氮杂双环[3.1.0]己‑3‑基、8‑氮杂双环[3.2.1]辛‑3‑基、(1R,5S)‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛‑3‑基、8‑氮杂双环[3.2.1]辛‑2‑烯‑3‑基、(1R,5S)‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛‑2‑烯‑3‑基、9‑氮杂双环[3.3.1]壬‑3‑基、(1R,5S)‑9‑氮杂双环[3.3.1]壬‑3‑基、2,5‑二氮杂双环[2.2.1]庚‑2‑基、(1S,4S)‑2,5‑二氮杂双环[2.2.1]庚‑2‑基、2,5‑二氮杂双环[2.2.2]辛‑2‑基、3,8‑二氮杂双环[3.2.1]辛‑3‑基、(1R,5S)‑3,8‑二氮杂双环[3.2.1]辛‑3‑基、1,4‑二氮杂双环[3.2.2]壬‑4‑基、氮杂螺[3.3]庚‑2‑基、2,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑2‑基、2,7‑二氮杂螺[3.5]壬‑7‑基、5,8‑二氮杂螺[3.5]壬‑8‑基、2,7‑二氮杂螺[4.4]壬‑2‑基和6,9‑二氮杂螺[4.5]癸‑9‑基；其中，杂环基任选地被1个、2个或3个R₃取代基和1个其他任选的R₄取代基取代；R₂是杂芳基，选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、2H‑吡咯基、3H‑吡咯基、1H‑吡唑基、咪唑基、1H‑咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻二唑基、四唑基、1H‑四唑基、2H‑四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、1H‑吲唑基、2H‑吲唑基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嘌呤基、9H‑嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,3‑二嗪基、1,2‑二嗪基、1,2‑二唑基、1,4‑二氮杂萘基、吖啶基、呋喃并[3,2‑b]吡啶基、呋喃并[3,2‑c]吡啶基、呋喃并[2,3‑c]吡啶基、6H‑噻吩并[2,3‑b]吡咯基、噻吩并[3,2‑c]吡啶基、噻吩并[2,3‑d]嘧啶基、1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶基、1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶基、1H‑吡咯并[3,2‑b]吡啶基、吡咯并[1,2‑a]嘧啶基、吡咯并[1,2‑a]吡嗪基、吡咯并[1,2‑b]哒嗪基、吡唑并[1,5‑a]吡啶基、吡唑并[1,5‑a]吡嗪基、3H‑咪唑并[4,5‑b]吡啶基、[1,3]噁唑并[4,5‑b]吡啶基、咪唑并[1,2‑a]嘧啶基、咪唑并[1,2‑c]嘧啶基、咪唑并[1,2‑b]哒嗪基、咪唑并[1,2‑a]吡嗪基、咪唑并[2,1‑b][1,3]噻唑基、咪唑并[2,1‑b][1,3,4]噻二唑基、[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶基和[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶基；其中，杂芳基任选地被1个、2个或3个R₆取代基和1个其他任选的R₇取代基取代；在每个实例中，R_a独立地选自氢、卤素或C_1‑8烷基；R_b是氢、卤素或C_1‑8烷基或C_1‑8烷氧基；在每个实例中，R₃独立地选自氰基、卤素、羟基、氧、C_1‑8烷基、卤代‑C_1‑8烷基、C_1‑8烷基‑羰基、C_1‑8烷氧基、卤代‑C_1‑8烷氧基、C_1‑8烷氧基‑C_1‑8烷基、C_1‑8烷氧基‑羰基、氨基、C_1‑8烷基‑氨基、(C_1‑8烷基)₂‑氨基、氨基‑C_1‑8烷基、C_1‑8烷基‑氨基‑C_1‑8烷基、(C_1‑8烷基)₂‑氨基‑C_1‑8烷基、氨基‑C_1‑8烷基‑氨基、C_1‑8烷基‑氨基‑C_1‑8烷基‑氨基、(C_1‑8烷基)₂‑氨基‑C_1‑8烷基‑氨基、C_1‑8烷氧基‑C_1‑8烷基‑氨基、C_1‑8烷基‑羰基‑氨基、C_1‑8烷氧基‑羰基‑氨基、羟基‑C_1‑8烷基、羟基‑C_1‑8烷氧基‑C_1‑8烷基、羟基‑C_1‑8烷基‑氨基、(羟基‑C_1‑8烷基)₂‑氨基或(羟基‑C_1‑8烷基)(C_1‑8烷基)氨基；R₄是C_3‑14环烷基、C_3‑14环烷基‑C_1‑8烷基、C_3‑14环烷基‑氨基、芳基‑C_1‑8烷基、芳基‑C_1‑8烷氧基‑羰基、杂环基或杂环基‑C_1‑8烷基；其中，C_3‑14环烷基、芳基和杂环基的每个实例任选地被1个、2个或3个R₅取代基取代；在每个实例中，R₅独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C_1‑8烷基、卤代‑C_1‑8烷基、C_1‑8烷氧基、卤代‑C_1‑8烷氧基、氨基、C_1‑8烷基‑氨基、(C_1‑8烷基)₂‑氨基或C_1‑8烷基‑硫基；在每个实例中，R₆独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C_1‑8烷基、卤代‑C_1‑8烷基、羟基‑C_1‑8烷基、C_1‑8烷氧基、卤代‑C_1‑8烷氧基、氨基、C_1‑8烷基‑氨基、(C_1‑8烷基)₂‑氨基或C_1‑8烷基‑硫基；和R₇是C_3‑14环烷基、C_3‑14环烷基‑氧、芳基、杂环基或杂芳基；其中，R₄或R₇中的所述芳基为苯基；其中，R₇中的所述杂芳基为吡啶基；其中，R₄或R₇中的所述杂环基为氧杂环丁基、吡咯烷基、1,2,3,6‑四氢吡啶基、哌啶基或吗啉基，并且其中，当R₁为吡咯烷‑1‑基时，则R₂不为1H‑吡唑基。