[发明专利]维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用。本发明提供了如通式10所示的维他大汀类似物，其中，R1为三乙基硅氧基、三氟乙酰氧基、苄氧基或叔丁基二甲基硅氧基；R2为氰基或甲酰胺基。本发明提供的抗糖尿病药物维大列汀及其类似物的制备方法，反应条件温和，副产物少，转化率高，后处理操作简单，产品收率高，纯度好，生产成本低，产业化前景好。本发明提供了制备抗糖尿病药物维大列汀及其类似物的关键中间体N‑取代吡咯烷类化合物1，及其制备方法，该合成方法反应条件温和，原料廉价易得，转化率和收率均较高，成本低，环境友好，适合于工业生产。

主权项

一种如通式10所示的维大列汀及其类似物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在溶剂中，在缩合剂存在的条件下，将化合物2与(S)‑2‑氰基吡咯烷进行缩合反应，得到N‑取代‑2‑氰基吡咯烷类化合物；再将其进行脱除胺基保护基的反应，得到维大列汀及其类似物10，即可；或者，在溶剂中，在缩合剂存在的条件下，将化合物2与(S)‑2‑氨甲酰基吡咯烷进行缩合反应，得到N‑取代‑2‑氨甲酰基吡咯烷类化合物；将所述的N‑取代‑2‑氨甲酰基吡咯烷类化合物在脱水剂的作用下进行反应，得到相应的N‑取代‑2‑氰基吡咯烷类化合物，再进行脱除胺基保护基的反应得到维大列汀及其类似物10即可；所述的脱水剂为三氟乙酸酐或三氯氧磷；所述的缩合反应中，还加入活化剂和/或碱；所述的缩合剂为DCC、EDC和CDI中的一种或多种；所述的活化剂为HOBt、氯甲酸甲酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸乙酯、二氯亚砜、草酰氯、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；所述的碱为二异丙基乙基胺、三乙胺、DBU、DIPEA和氮甲基吗啉中的一种或多种；其中，R1为羟基、三乙基硅氧基、三氟乙酰氧基、苄氧基或叔丁基二甲基硅氧基；R3为甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、苄基、4‑氯苄基、4‑溴苄基、2,4‑二氯苄基、2,4‑二硝基苄基、4‑氯苯甲酰基、4‑溴苯甲酰基、2,4‑二氯苯甲酰基、3,5‑二硝基苯甲酰基、3‑硝基苯甲酰基、3‑甲氧基苄基或苯甲酰基。