[发明专利]一种可透皮吸收辛弗林衍生物的制备方法

摘要

一种可透皮吸收辛弗林衍生物的制备方法，涉及乙酰化辛弗林的制备方法。本发明以市售辛弗林为原料，经酰化反应、硅胶柱层析、纳滤、冻干及真空抽滤干燥而得产品。本发明具有方法简单，操作简便，生产设备简单，反应条件温和，生产安全，生产成本低；能生产高纯度和高收率的乙酰化辛弗林产品和乙酸钙副产品；并能回收吡啶、正丁醇再利用，充分利用物料资源，无“三废”排放，能实现绿色生产等特点。本发明可广泛用于生产乙酰化辛弗林产品，采用本发明生产的产品，可广泛用于减肥药品及保健品中，生产出的乙酸钙副产品可广泛用于螯合剂、抑酶剂、稳定剂等领域中。

主权项

一种可透皮吸收辛弗林衍生物的制备方法，其特征在于所述方法的具体步骤如下：(1)进行酰化反应以市售辛弗林为原料，按照辛弗林原料的质量∶碳酸钠的质量∶吡啶的体积比为1g∶1～10g∶10～100mL的比例，先将吡啶溶液、碳酸钠按顺序加入到搪玻璃配料釜中，搅拌致碳酸钠溶解后再加入辛弗林，继续搅拌，直至辛弗林溶解为止，就制备出辛弗林的碱性吡啶混合液，再将制备出的辛弗林的碱性吡啶混合液泵入酰化反应釜中，启动电动搅拌机，在搅拌速度为60～120r/min搅拌条件下，向酰化反应釜夹层中通入冷水，并控制辛弗林的碱性吡啶混合液的温度为5～15℃，然后按照乙酰氯酰化剂的体积∶辛弗林原料的质量比为1～5mL∶1g的比例，将乙酰氯酰化剂缓慢加入到酰化反应釜中，与辛弗林的碱性吡啶混合液进行酰化反应1～3h，乙酰氯酰化剂缓慢加入的时间控制在5～15min内，最后，在离心机中，在3500～4500r/min的转速下，对酰化反应完成后的混合液，进行离心分离10～20min，分别收集沉淀和上清液，即为乙酰化辛弗林溶液；(2)进行硅胶柱层析第(1)步完成后，先将第(1)步收集的上清液，即乙酰化辛弗林溶液泵入硅胶层析柱中，按照乙酰化辛弗林溶液∶硅胶层析柱的体积比为1∶30～80的比例，将乙酰化辛弗林溶液以每小时按1～5倍硅胶层析柱的体积的流速，泵入硅胶层析柱中，进行硅胶柱层析，分别收集荷载乙酰化辛弗林的硅胶层析柱和过柱流出液，对于收集的荷载乙酰化辛弗林的硅胶层析柱，泵入3～6倍硅胶层析柱体积的水‑乙酸‑正丁醇的混合洗脱液进行洗涤，所述混合洗脱液的泵入流速为每小时按1～5倍硅胶层析柱的体积，所述混合洗脱液中的水∶乙酸∶正丁醇的体积比为1∶2～10∶5～15，分别收集含乙酰化辛弗林的洗脱液和不含乙酰化辛弗林的洗脱液及卸载乙酰化辛弗林的硅胶层析柱，对于收集的卸载乙酰化辛弗林的硅胶层析柱，用纯净水反复洗涤，直至洗涤液pH为7～8为止；(3)阳离子交换第(2)步完成后，将第(2)步收集的含乙酰化辛弗林的洗脱液，加入5～10倍的纯净水，搅拌均匀后泵入活化的732阳离子交换树脂柱中进行阳离子交换，并控制含乙酰化辛弗林洗脱液的泵入流速为每小时，按3～6倍732阳离子交换树脂体积，所述732阳离子交换树脂体积∶含乙酰化辛弗林洗脱液的体积比为1∶15～30，分别收集荷载乙酰化辛弗林的732阳离子交换树脂柱和卸载乙酰化辛弗林的过柱溶液，对于收集的荷载乙酰化辛弗林的732阳离子交换树脂柱，泵入0.5～1.5mol/L的氢氧化钠洗脱液，控制0.5～1.5mol/L氢氧化钠洗脱液的泵入流速为3～6倍732阳离子交换树脂体积，洗脱乙酰化辛弗林，分别收集含乙酰化辛弗林的洗脱液，即乙酰化辛弗林纯化液和不含乙酰化辛弗林的洗脱液以及卸载乙酰化辛弗林的732 阳离子交换树脂柱，对于收集的卸载乙酰化辛弗林的732阳离子交换树脂柱，用纯净水反复洗涤，直至洗涤液pH为7～8为止；(4)制备乙酰化辛弗林干粉第(3)步完成后，将第(3)步收集的乙酰化辛弗林纯化液，用稀盐酸调节其pH为4～6后泵入截留分子量为200～600Da的纳滤器中，在压力为0.2～0.5Mpa下进行纳滤，直至纳滤截留液中辛弗林百分浓度达到15～25％时止，分别收集纳滤截留液和纳滤滤过液，对于收集的纳滤截留液，即为乙酰化辛弗林纳滤浓缩液，泵入冻干机中，先置于‑10～‑18℃预冻2～5h，再在压力为20～60Pa、温度为‑40～‑60℃的条件下，冷冻干燥24～30h，就制备出纯度为90.4％～93.8％的乙酰化辛弗林干粉产品；(5)制备乙酸钙第(4)步完成后，先将第(2)步收集的不含乙酰化辛弗林的洗脱液和第(3)步收集的卸载乙酰化辛弗林的过柱溶液合并后，泵入中和釜中，在搅拌下加入氢氧化钙溶液进行中和反应，直至溶液的pH达到6～7时止，反应完成后静置8～12h，再将反应液泵入真空抽滤机，在真空度为0.04～0.08MPa下，进行第一次真空抽滤，分别收集第一次的滤渣和滤液，对于收集的第一次的滤渣，再加入2‑5倍体积的纯净水搅拌洗涤后，再次泵入真空抽滤机，在真空度为0.04～0.08MPa下，进行第二次真空抽滤，分别收集第二次的滤渣和滤液，如此重复2～3次，对于最后收集的滤渣，即为乙酸钙，送入干燥箱中，在100～110℃下干燥4～8h，就制备出乙酸钙干粉；(6)回收吡啶及正丁醇第(5)步完成后，先将第(2)步收集的过柱流出液泵入第一个精馏釜中，以蒸汽加热进行精馏，收集113℃的馏分液，即为回收的吡啶，然后，第(5)步完成后，将第(5)步收集的真空过滤乙酸钙收集的滤液和洗涤滤液泵入第二个精馏釜中，以蒸汽加热进行精馏，收集117℃的馏分液，即为回收的正丁醇。