[发明专利]通过用喹喔啉PI3Kα抑制剂抑制来治疗的方法

摘要

本发明是通过用喹喔啉PI3Kα抑制剂抑制来治疗的方法。提供通过施用式I的化合物与其他癌症治疗组合治疗癌症的方法，所述化合物任选地为其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物。

主权项

1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其单一异构体：I其中该化合物任选地为其药学上可接受的盐，且额外任选地为其水合物，且额外任选地为其溶剂化物；或施用包含有效治疗量的式I的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂中的至少一种的药物组合物，组合独立地选自手术、一种或多种化疗剂、一种或多种激素治疗、一种或多种抗体、一种或多种免疫治疗、放射性碘治疗和放射的一种或多种治疗，其中式I的化合物是其中如下所述的化合物：W¹、W²、W³和W⁴是-C(R¹)=；或W¹、W²、W³和W⁴中的一个或两个独立地是-N=，且剩余的是-C(R¹)=；且其中每个R¹独立地是氢、烷基、卤代烷基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代、羟基、氰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R⁵¹是氢或烷基；R⁵²是氢或卤代；R⁵⁰、R⁵³和R⁵⁴独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、羟基、烷氧基、烯氧基、卤代烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-N(R⁵⁵)C(O)-C₁-C₆-亚烷基-N(R^55a)R^55b、烷基羰基、烯基羰基、羧基、烷氧基羰基、氰基、烷基硫、-S(O)₂NR⁵⁵R^55a或烷基羰基氨基，且其中R⁵⁵和R^55b独立地是氢、烷基或烯基，且R^55a是氢、烷基、烯基、羟基或烷氧基；或R⁵³和R⁵⁴与它们所连接的碳一起形成5-或6-元杂芳基或5-或6-元杂环烃基；B是用R^3a取代的苯基，且任选地用一个、两个或三个R³进一步取代；或B是用一个、两个或三个R³任选地取代的杂芳基；R^3a是氰基；羟基氨基；羧基；烷氧基羰基；烷基氨基；二烷基氨基；烷基羰基；卤代烷氧基；烷基磺酰基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；或a)-N(R⁷)C(O)-C₁-C₆-亚烷基-N(R^7a)(R^7b)，其中R⁷是氢、烷基或烯基，且R^7a和R^7b独立地是氢、烷基、烯基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基或芳基烷氧基，且其中R^7a和R^7b中的芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代、烷氧基、烷基硫和氧代的1、2或3个基团任选地取代；b)-C(O)NR⁸R^8a，其中R⁸是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基或卤代烷氧基，且R^8a是氢、烷基、烯基、羟基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷基硫烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基或芳基烷基，且其中R^8a中的芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基和-C(O)H的1、2或3个基团任选地取代；c)-NR⁹C(O)R^9a，其中R⁹是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基或卤代烷氧基，且R^9a是氢、C₂-C₆-烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基或芳基烷基；其中R^9a中的芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、烯基、烷氧基、羟基、羟基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、-C(O)H、芳基(用一个或两个卤代任选地取代)、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、环烃基、环烃基烷基和环烃基羰基的1、2或3个基团任选地取代；d)-C(O)N(R¹⁰)-C₁-C₆-亚烷基-N(R^10a)R^10b，其中R^10a是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羟基烷基，且R¹⁰和R^10b独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羟基烷基；e)-NR¹¹C(O)NR^11aR^11b，其中R^11a是氢、烷基、烯基、羟基或烷氧基，且R¹¹和R^11b独立地是氢、烷基、烯基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；f)-C(O)R¹²，其中R¹²是用选自烷基、氧代、氨基、烷基氨基和杂环烃基烷基的1、2或3个基团任选地取代的杂环烃基；g)-NR¹³C(O)OR^13a，其中R¹³是氢、烷基或烯基，且R^13a是氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基或芳基烷基；h)-C(O)N(R¹⁴)N(R^14a)(R^14b)，其中R¹⁴、R^14a和R^14b独立地是氢、烷基或烯基；i)-S(O)₂N(R¹⁵)-C₁-C₆-亚烷基-N(R^15a)R^15b，其中R¹⁵、R^15a和R^15b独立地是氢、烷基或烯基；j)-C(O)N(R¹⁶)-C₁-C₆-亚烷基-C(O)OR^16a，其中R¹⁶是氢、烷基或烯基，且R^16a是烷基或烯基；k)用一个或两个氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基任选地取代的杂芳基；l)-N(R¹⁷)-C(=N(R^17b)(R^17a))(NR^17cR^17d)，其中R¹⁷、R^17a、R^17b、R^17c和R^17d独立地是氢、烷基或烯基；m)-N(R¹⁸)C(O)-C₁-C₆-亚烷基-N(R^18b)C(O)R^18a，其中R^18a是氢、烷基、烯基或烷氧基，且R¹⁸和R^18b独立地是氢、烷基或烯基；n)-C(O)N(R¹⁹)-C₁-C₆-亚烷基-C(O)R^19a，其中R¹⁹是氢、烷基或烯基，且R^19a是氨基、烷基氨基、二烷基氨基或杂环烃基；o)-N(R²⁰)C(O)-C₁-C₆-亚烷基-C(O)R^20a，其中R²⁰是氢、烷基或烯基，且R^20a是环烃基或杂环烃基；p)-NR²¹S(O)₂-C₁-C₆-亚烷基-N(R^21b)R^21a，其中R²¹是氢、烷基或烯基，且R^21a和R^21b独立地是氢、烷基或烯基；q)-N(R²²)C(O)-C₁-C₆-亚烷基-N(R^22b)-N(R^22c)(R^22a)，其中R²²、R^22a和R^22b独立地是氢、烷基或烯基；r)-C_0-C₆-亚烷基-N(R²³)-C₁-C₆-亚烷基-N(R^23b)R^23a，其中R²³、R^23a和R^23b独立地是氢、烷基或烯基；或s)-NR²⁴C(O)-C_1-C₆-亚烷基-OR^24a，其中R²⁴是氢、烷基或烯基，且R^24a是用一个或两个卤代或烷基任选地取代的烷氧基烷基或芳基；且其中R^3a中的每个亚烷基独立地用选自卤代、羟基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的1、2、3、4或5个基团任选地进一步取代；且每个R³(当R³存在时)独立地是烷基；烯基；炔基；卤代；羟基；氧代；烷氧基；氰基；羟基氨基；羧基；烷氧基羰基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；烷基羰基；卤代烷氧基；烷基磺酰基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；或a)-N(R⁷)C(O)-C₁-C₆-亚烷基-N(R^7a)(R^7b)，其中R⁷是氢、烷基或烯基，且R^7a和R^7b独立地是氢、烷基、烯基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基或芳基烷氧基，且其中R^7a和R^7b中的芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代、烷氧基、烷基硫和氧代的1、2或3个基团任选地取代；b)-C(O)NR⁸R^8a，其中R⁸是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基或卤代烷氧基，且R^8a是氢、烷基、烯基、羟基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷基硫烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基或芳基烷基，且其中R^8a中的芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基和-C(O)H的1、2或3个基团任选地取代；c)-NR⁹C(O)R^9a，其中R⁹是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基或卤代烷氧基，且R^9a是氢、C₂-C₆-烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基或芳基烷基；其中R^9a中的芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、烯基、烷氧基、羟基、羟基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、-C(O)H、芳基(用一个或两个卤代任选地取代)、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、环烃基、环烃基烷基和环烃基羰基的1、2或3个基团任选地取代；d)-C(O)N(R¹⁰)-C₁-C₆-亚烷基-N(R^10a)R^10b，其中R^10a是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基或羟基烷基，且R¹⁰和R^10b独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基或羟基烷基；e)-NR¹¹C(O)NR^11aR^11b，其中R^11a是氢、烷基、烯基、羟基或烷氧基，且R¹¹和R^11b独立地是氢、烷基、烯基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基；f)-C(O)R¹²，其中R¹²是用选自烷基、氧代、氨基、烷基氨基和杂环烃基烷基的1、2或3个基团任选地取代的杂环烃基；g)-NR¹³C(O)OR^13a，其中R¹³是氢、烷基或烯基，且R^13a是氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基或芳基烷基；h)-C(O)N(R¹⁴)N(R^14a)(R^14b)，其中R¹⁴、R^14a和R^14b独立地是氢、烷基或烯基；i)-S(O)₂N(R¹⁵)-C₁-C₆-亚烷基-N(R^15a)R^15b，其中R¹⁵、R^15a和R^15b独立地是氢、烷基或烯基；j)-C(O)N(R¹⁶)-C₁-C₆-亚烷基-C(O)OR^16a，其中R¹⁶是氢、烷基或烯基，且R^16a是烷基或烯基；k)用一个或两个氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基任选地取代的杂芳基；l)-N(R¹⁷)-C(=N(R^17b)(R^17a))(NR^17cR^17d)，其中R¹⁷、R^17a、R^17b、R^17c和R^17d独立地是氢、烷基或烯基；m)-N(R¹⁸)C(O)-C₁-C₆-亚烷基-N(R^18b)C(O)R^18a，其中R^18a是氢、烷基、烯基或烷氧基，且R¹⁸和R^18b独立地是氢、烷基或烯基；n)-C(O)N(R¹⁹)-C₁-C₆-亚烷基-C(O)R^19a，其中R¹⁹是氢、烷基或烯基，且R^19a是氨基、烷基氨基、二烷基氨基或杂环烃基；o)-N(R²⁰)C(O)-C₁-C₆-亚烷基-C(O)R^20a，其中R²⁰是氢、烷基或烯基，且R^20a是环烃基或杂环烃基；p)-NR²¹S(O)₂-C₁-C₆-亚烷基-N(R^21b)R^21a，其中R²¹是氢、烷基或烯基，且R^21a和R^21b独立地是氢、烷基或烯基；q)-N(R²²)C(O)-C₁-C₆-亚烷基-N(R^22b)-N(R^22c)(R^22a)，其中R²²、R^22a和R^22b独立地是氢、烷基或烯基；r)-C_0-C₆-亚烷基-N(R²³)-C₁-C₆-亚烷基-N(R^23b)R^23a，其中R²³、R^23a和R^23b独立地是氢、烷基或烯基；或s)-NR²⁴C(O)-C_1-C₆-亚烷基-OR^24a，其中R²⁴是氢、烷基或烯基，且R^24a是用一个或两个卤代或烷基任选地取代的烷氧基烷基或芳基；其中R³中的每个亚烷基独立地用选自卤代、羟基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的1、2、3、4或5个基团任选地进一步取代；且条件是当R⁵⁰和R⁵²是氢，R⁵¹是氢或甲基，R⁵³是氢或甲氧基，且R⁵⁴是氢或甲氧基时，则B不是2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑基、噻吩-2-基或用一个R³取代的噻吩-2-基，其中R³是卤代。