[发明专利]稠合嘧啶类化合物，其制备方法，中间体，组合物和应用

摘要

本发明公开了一种如式I所示的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药，其制备方法、中间体、组合物及其应用。本发明的稠合嘧啶类化合物具有抑制PI3激酶的活性，并可用于治疗因PI3激酶的异常活性引起的疾病，例如癌症等，或者用于制备治疗这些疾病的药物。

主权项

一种如式I或式IIA所示的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，式中：X为S或O；L为C1‑3亚烷基或者不存在；Z为N；Za为‑C(＝Y)R5；为饱和或不饱和的杂环；R1选自氢或未取代的C1‑6烷基；R2选自氢或取代的C1‑6烷基；所述的取代的C1‑6烷基的取代基为取代的C2‑20的杂环基或‑NR7C(＝Y)R5；所述的C2‑20的杂环基的取代基被选自下列的一个或多个基团取代：‑S(O)2R5、取代的C1‑12烷基、‑C(＝Y)NR5R6、‑C(＝Y)R5、‑NR5R6；所述取代的C1‑12烷基的取代基为羟基；(R3)k表示其所在吗啉环被k个R3取代，各个R3相同或彼此不同，各自独立地选自氘、卤素、C1‑6烷基，或任意两个R3通过单键、C1‑6亚烷基或被一个或多个杂原子取代的C1‑6亚烷基连接在一起，所述杂原子为O、N、或S；A为CR4a；D为N或CR4b；E为CR4d；G为N或CR4e；R4选自H、未取代的C1‑6烷基或R4与R4e以及与它们所连接的原子一起 形成部分不饱和的5元杂环，此5元杂环的环原子中有两个选自O、N、或S的杂原子，此5元杂环与A、D、E和G所在的6元环相稠合；R4a为氢；R4b为氢；式I或式IIA所示化合物中，R4d各自独立的为H；‑NR5R6；CN；卤素；OR5；或者R4d与R4e以及与它们所连接的原子一起形成部分不饱和的5元杂环，此5元杂环的环原子中有两个选自O、N、或S的杂原子，此5元杂环与A、D、E和G所在的6元环相稠合；R4e选自H；OR5；或者R4或R4d，与R4e以及与它们所连接的原子一起形成部分不饱和的5元杂环，此5元杂环的环原子中有两个选自O、N、或S的杂原子，此5元杂环与A、D、E和G所在的6元环相稠合；所述R4d为‑NR5R6时，所述R5为氢；所述R4d为‑OR5或所述Za为‑C(＝Y)R5时，所述R5为未取代的C1‑4的烷基；所述R2中C2‑20的杂环基的取代基为‑SO2R5时，所述R5为未取代的C1‑4的烷基；所述R2中C2‑20的杂环基的取代基为‑(C＝Y)NR5R6时，所述R5为氢；所述R2中C2‑20的杂环基的取代基为‑(C＝Y)R5时，R5为取代的C1‑4的烷基，所述取代的C1‑4的烷基的取代基为羟基；所述R2中C2‑20的杂环基的取代基为‑NR5R6时，R5为未取代的C1‑4的烷基；R2中取代的C1‑6烷基的取代基为‑NR7C(＝Y)R5时，所述R5为取代的C1‑4的烷基；取代的C1‑4的烷基的取代基为羟基；所述R4d为‑NR5R6时，所述R6为氢；所述R2中C2‑20的杂环基的取代基为‑(C＝Y)NR5R6时，所述R6为氢；所述R2中C2‑20的杂环基的取代基为‑NR5R6时，所述R5为未取代的C1‑4的烷基，所述R6为取代的C1‑4的烷基，所述取代的C1‑4的烷基的取代基为未取代的苯基；所述R2中取代的C1‑6烷基的取代基为‑NR7C(＝Y)R5时，所述R7为未取代的C1‑4烷基。Y为O或S；k为0、1、2、3、4、5或6。