[发明专利]一种具有抗肿瘤疗效的新型萘啶衍生物的合成方法

摘要

本发明公开了一种具有抗肿瘤疗效的新型萘啶衍生物的合成方法，包括以下步骤：DMF溶液和三氯氧磷为反应物，加入原料，反应得5-甲氧基吲哚-3-甲醛白色固体；加原料进一步反应得5-甲氧基-3-(2-硝基-乙烯基)-1H-吲哚；加入氢化铝锂还原得到5-甲氧基色胺；琥珀酸二甲酯和甲酸甲酯为反应物，加入原料，反应得到最终产品。本发明合成工艺简单，原材料获取方便，药物效果好，降低了成本，减少了癌症的复发率，对抗肿瘤有很好的疗效。

主权项

一种具有抗肿瘤疗效的新型萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1)在25毫升的圆底烧瓶中，加入7毫升DMF溶液，将溶液冷却至‑3℃后在0.5小时内滴加2毫升三氯氧磷，5‑甲氧基‑1H‑吲哚2.94克溶解在5毫升DMF中，将该溶液加到无色的上述反应溶液中，得混合物，在此过程中反应温度低于5℃，将上述混合物加热至40℃，并在此温度保持2小时，薄层色谱EA∶PE＝1∶3显示起始原料消失，将上述混合物冷却至室温，并倒入30克碎冰和40毫升水，搅拌下冷却的溶液中18％的NaOH滴加直至溶液PH＝12，减压蒸去有机溶剂，将水相放置在冰箱中1小时，将固体过滤收集，水洗涤，干燥后，得到2克5‑甲氧基吲哚‑3‑甲醛白色固体；步骤2)在100毫升的圆底烧瓶中，将0.375克醋酸铵悬浮于20毫升硝基甲烷中，然后1.5克5‑甲氧基吲哚‑3‑甲醛加到上述溶液中加热至回流温度，在该温度2小时，将反应溶液搅拌，TLC表明原料消失，冷却至室温后，溶液中加入200毫升乙酸乙酯，有机相用水洗涤两次，并用盐水洗涤，在无水硫酸钠中干燥，在真空下蒸发溶剂，并将残余物通过色谱法EA∶PE＝1∶3中纯化，得到1.207克橙色固体产物5‑甲氧基‑3‑(2‑硝基‑乙烯基)‑1H‑吲哚；步骤3)在100毫升的圆底烧瓶中，将0.455克LiAlH4悬浮于20毫升无水THF并将混合物搅拌，将溶液冷却至2‑3℃，然后将0.436克5‑甲氧基‑3‑(2‑硝基‑乙烯基)‑1H‑吲哚溶于20毫升无水THF溶液中，滴加如反应体系，在室温下搅拌5小时，TLC显示起始原料消失后，冷却至0℃，用水滴加萃灭后，将混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩，残余物中加入乙酸乙酯，将有机层用盐水洗涤，无水硫酸 钠干燥，并在减压下浓缩，得到为橙色油状物的所需产物5‑甲氧基色胺0.37克；步骤4)在500毫升的圆底烧瓶中，12.15克甲醇钠悬浮于250毫升无水乙醚中，并在氮气下搅拌，冷却至0℃，21.9克琥珀酸二甲酯和36克甲酸甲酯进行混合，然后在20分钟内逐滴加到反应烧瓶中，将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温过夜；蒸干溶剂得到棕色残留物，将其溶解于3M盐酸，用盐酸调至弱酸性，PH≈5，然后用二氯甲烷萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下除掉溶剂，得产量27克2‑甲酰基琥珀酸二甲酯；步骤5)在100毫升的三颈圆底烧瓶中，0.57克的色胺溶解在15毫升的无水甲醇中，室温下，搅拌并逐滴加入0.56克2‑甲酰基琥珀酸二甲酯的15毫升无水甲醇溶液，继续搅拌1小时，溶液冷却至0℃，保持在0℃的混合物中加入1.6毫升的浓硫酸中，将反应混合物在100℃加热1小时，反应终止，将反应混合物冷却，倒入50g冰水中，并过滤，以除去沉淀物，将滤液用28％浓度的氨水中和，用二氯甲烷萃取，及合并的有机萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，萃取液过滤，蒸发溶剂，残余物在硅胶上用二氯甲烷‑丙酮的混合物进行分离，得到30毫克的最终产品吲哚并[3，2，1‑de]‑[1，5]萘啶衍生物。