[发明专利]一种适合工业化的高纯度盐酸伐地那非三水合物的制备方法

摘要

本发明涉及一种高纯度的盐酸伐地那非三水合物的制备方法。本发明的方法改进了现有方法中的后处理方式，得到的中间体稳定，提高了反应的收率，且产物纯度高，更符合药用化学品的要求，具有很强的工业实用性。

主权项

一种盐酸伐地那非三水合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）氮气保护下，将2‑(2‑乙氧苯基)‑5‑甲基‑7‑丙基‑3H‑咪唑[5,1‑f][1,2,4]‑三氮‑4‑酮加入氯磺酸中，保持温度在‑15 ~ 15℃，加料后升温至室温反应，反应毕，将反应体系加入冰水‑二氯甲烷混合溶剂体系，保持温度在‑5 ~ 10℃，继续搅拌，有大量固体析出，过滤所得固体，分离有机相，水相继续用二氯甲烷萃取，合并有机相，加入新的冰水，将过滤的固体加入上述混合溶剂，溶解后萃取分离得到4‑乙氧基‑3‑(3,4‑二氢‑5‑甲基‑4‑氧代‑7‑丙基咪唑[1,5‑f][1,2,4‑三氮‑4‑酮])苯磺酰氯（产物1）；（2）将步骤1得到的产物1溶于惰性有机溶剂，‑5 ~ 5℃下加入N‑乙基哌嗪，加料完毕升温至室温反应10 ~ 30min，反应毕，向反应液中加入无机碱溶液，过滤所得固体，水洗，干燥后将粗品重新溶于有机溶剂，完全溶解后加入无机碱溶液，过滤，水洗，干燥得2‑[2‑乙氧基‑5‑(4‑乙基哌嗪‑1‑磺酰基)苯基]‑5‑甲基‑7‑丙基‑3H‑咪唑[5,1‑f][1,2,4]三氮‑4‑酮（产物2）；（3）将步骤2得到的产物2溶于丙酮‑水混合溶液中，40 ~ 45℃下加入浓盐酸,后升温至60℃回流10min，降温至室温反应30 ~ 60min，然后在‑5 ~ 0℃下搅拌1.5 ~ 2h，过滤，固体用丙酮‑水混合溶液冲洗，干燥得2‑[2‑乙氧基‑5‑(4‑乙基哌嗪‑1‑磺酰基)苯基]‑5‑甲基‑7‑丙基‑3H‑咪唑[5,1‑f][1,2,4]三氮‑4‑酮单盐酸三水合物（产物3）。