[发明专利]生物体病灶部位特异性释药的两亲性多糖-抗肿瘤药物偶联物及其药物组合物的制备和应用

摘要

本发明涉及一种生物体病灶部位特异性释药的两亲性多糖-抗肿瘤药物偶联物及其药物组合物的制备和应用。这类偶联物是在多糖骨架上通过含二硫键的连接臂引入疏水性抗肿瘤药物，使多糖-抗肿瘤药物偶联物具有两亲性质，在水中可自组装为纳米胶束，该纳米胶束可另外负载抗肿瘤药物，亦可作为偶联物前药胶束直接使用。其主要特征在于：1)纳米胶束到达病灶部位后，其二硫键连接臂可被病灶细胞内高浓度还原性物质特异性降解，导致胶束解聚和药物快速释放，提高疗效；2)通过化学偶联及物理包裹抗肿瘤药物，达到共同治疗效果。该多糖偶联物及其药物组合物可用于注射、口服或外用途径给药，能显著提高抗肿瘤活性，为抗肿瘤药物的开发提供了新思路。

主权项

1.一种生物病灶部位特异性释药的两亲性多糖-抗肿瘤药物偶联物，其特征在于该偶联物是在多糖骨架上通过含二硫键的可特异性降解连接臂引入疏水性抗肿瘤药物，使多糖具有两亲性质，在水介质中可自组装为纳米胶束，该纳米胶束可另外负载抗肿瘤药物，亦可直接作为偶联物前药胶束使用。该纳米胶束负载药物到达病灶部位后，其二硫键连接臂可被病灶细胞内高浓度的还原性物质谷胱甘肽特异性降解，导致胶束解聚和药物的快速释放，作用于药效部位，提高病灶部位游离药物浓度、疗效和生物利用度。该偶联物结构如下列化学式所示：其中：GLY为多糖分子，所述多糖GLY选自透明质酸、未分级肝素、低分子量肝素、脱硫酸化肝素、软骨素、多硫酸化软骨素、海藻酸、葡聚糖、真菌多糖、壳聚糖及其含有羧基、氨基或羟基的衍生物；n+m为连接臂所含亚烷基个数，所述亚烷基个数n+m为2～16的整数；D为疏水性抗肿瘤药物基团，所述疏水基团为含有羧基、氨基或羟基的抗肿瘤药物或含有羧基、氨基或羟基的抗肿瘤药物衍生物，抗肿瘤药物选自紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、喜树碱、羟基喜树碱、全反式维甲酸、9-顺式维甲酸、甲氨蝶呤、氨基蝶呤、齐墩果酸、熊果酸、藤黄酸、新藤黄酸、甘草酸、甘草次酸、长春碱、长春新碱；R为多糖分子上疏水基团取代的个数，所述疏水基团取代的个数R为2～600的整数；多糖分子GLY与连接臂通过酰胺键或酯键相连，连接臂和疏水性抗肿瘤药物D通过酰胺键或酯键相连。