[发明专利]核苷类药物5’‑位氨基酸酯的区域选择性合成方法

摘要

本发明涉及结构特征如通式I所示的核苷类药物5'‑位氨基酸酯及其在药学上可接受盐的区域选择性合成方法。其中Base,R，R2，R3如说明书定义，该方法通过利用三芳基甲基(Ar3C‑)选择性地保护核苷类药物5'‑位羟基，然后利用烯丙氧羰基(allyloxycarbonyl,AOC)保护核苷类药物碱基部分及糖结构部分中的其余所有活性位点，再酸性下选择性脱除三芳基甲基，进而与Boc保护的氨基酸缩合、在核苷类药物分子中的5'‑位选择性地成酯，紧接着钯催化脱除AOC，最后于酸性条件下脱除Boc并成相应的盐。本发明的方法具有收率高，所得产物易于分离纯化，更适合于工业化生产的优点。

主权项

核苷类药物5'‑位氨基酸酯的区域选择性合成方法，其特征在于，利用三芳基甲基选择性地保护核苷类药物5'‑位羟基，然后利用烯丙氧羰基保护核苷类药物碱基部分及糖结构部分中的活性位点，再酸性下选择性脱除三芳基甲基，进而与Boc保护的氨基酸缩合、在核苷类药物分子中的5'‑位选择性地成酯，然后钯催化脱除烯丙氧羰基，最后于酸性条件下脱除Boc并成相应的盐，具体步骤如下：(1)通式VII与三芳基甲基化试剂成醚制得通式VI；(2)通式VI与烯丙氧羰基化试剂缩合制得通式V；(3)通式V在酸性条件下选择性脱除5'‑位三芳基甲基保护基团制得通式IV；(4)通式IV与相应的Boc保护的α‑氨基酸缩合成酯制得通式III；(5)通式III在均相钯催化条件下脱除所有的AOC保护基而制得通式II；(6)通式II于酸性条件下、常规方法脱除Boc而制得通式I相应的盐；其中：通式I～VII结构式分别为：其中，碱基Base部分为天然的嘧啶碱基类、嘌呤碱基类、或它们的结构修饰型碱基类；X为碳原子、氧或硫原子；式VII、VI、I、II中的R2或R3为羟基，并以R‑型或S‑型中的任一构型存在，式V‑III中的R2或R3为烯丙氧羰基保护的羟基；5'‑位的RCH(NH2)COO‑酯键部分的氨基酸来自于各种天然或人工改造的α‑氨基酸RCH(NH2)COOH，其中氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丁氨酸，并以L‑型、D‑型或消旋体形式存在。