[发明专利]替诺福韦酯合成新工艺

摘要

本发明公开了一种替诺福韦酯合成新工艺，以(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇为原料与对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯反应后，再经水解、缩合得（R）-2-O-[双（异丙氧基羰基氧基甲基）膦酰基-甲基]-1-氨基-2-丙醇（Ⅳ），所得式（Ⅳ）化合物与5-氨基-4，6-二氯嘧啶缩合，经关环、氨解制得替诺福韦酯。本发明提供了一种新的替诺福韦酯合成工艺，此工艺生产成本低、工艺安全、产品质量好、适于产业化生产。

主权项

1.替诺福韦酯合成新工艺，其特征在于：具体包括以下步骤：（1）以（R）-（-）-1-氨基-2-丙醇为原料，在碱作用下与对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯缩合得(R)-2-O-（二乙氧基-膦酰基-甲基）-1-氨基-2-丙醇，结构式如式（Ⅱ）所示；（2）步骤（1）所得式（Ⅱ）化合物在水解试剂作用下经水解反应制得(R)-2-O-（二羟基-膦酰基-甲基）-1-氨基-2-丙醇，结构式如式（Ⅲ）所示；（3）步骤（2）所得式（Ⅲ）化合物与氯甲基异丙基碳酸酯在碱作用下缩合制得（R）-2-O-[双（异丙氧基羰基氧基甲基）膦酰基-甲基]-1-氨基-2-丙醇，结构式如式（Ⅳ）所示；（4）步骤（3）所得式（Ⅳ）化合物在碱作用下与5-氨基-4，6-二氯嘧啶缩合制得(R)-[[[2-（5-氨基-6-氯嘧啶-4-基）氨基]-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸双（异丙氧基羰基氧基甲基）酯，结构式如式（Ⅴ）所示；（5）步骤（4）所得式（Ⅴ）化合物在催化剂作用下与原甲酸三甲酯进行关环反应制得（R）-[[2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸双（异丙酰氧基甲基）酯，结构式如式（Ⅵ）所示；（6）步骤（5）所得式（Ⅵ）化合物经氨解反应制得替诺福韦酯，结构式如式（Ⅰ）所示；。