[发明专利]一种阿那曲唑关键中间体的制备方法

摘要

本发明的公开了一种阿那曲唑关键中间体的制备方法，该路线以3,5-二甲基苯甲酸甲酯（化合物1）为原料，通过溴代，氰基化，甲基化和还原反应制备出阿那曲唑的关键中间体2,2'-[5-羟甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)（化合物5）。该方法对合成工艺进行了大幅度改进，提高了关键步骤，特别是溴代反应和酯基还原反应的选择性以及收率。对于溴代反应，通过把多溴代杂质转化为产品大幅度提高了收率；对于酯化反应，使用了四氢铝锂或者硼氢化锂的替代试剂，大幅度降低了成本，同时保证了大规模生产的安全性。另外本发明所涉及的反应简单，后处理方便，是一种比较理想的阿那曲唑关键中间体的制备方法。

主权项

一种阿那曲唑关键中间体的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：（1）溴代反应：本步骤包括两个阶段，第一阶段为溴代反应，第二阶段为母液多溴代产物回收二单溴代产品反应；第一阶段反应过程为：向酯类溶剂中分别加入3,5‑二甲基苯甲酸甲酯（化合物1）、溴代试剂和催化剂，体系于回流温度下反应，反应结束后降温至20～30℃，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液终止反应，乙酸异丙酯萃取，分液，得到的有机相浓缩后，加入重结晶溶剂重结晶得到3，5‑二溴甲基苯甲酸甲酯（化合物2），纯度为94～98%，收率为50.0～60.0%，重结晶母液浓缩至干，用于第二阶段反应；第二阶段反应过程为：向醚类溶剂中加入第一阶段反应浓缩后的重结晶母液（化合物2、8和9的混合物）和还原剂，然后降温至0～10°C，控制在该温度下向体系分批加入碱类试剂，加毕后，回温至20～25°C反应，反应完毕后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩，加入重结晶溶剂重结晶得到3,5‑二溴甲基苯甲酸甲酯（化合物2），收率为10～20%,纯度为91.0～97.0%；（2）氰基化反应：向有机溶剂和水的混合溶剂中依次加入氰化物、缓冲试剂和3,5‑二溴甲基苯甲酸甲酯（化合物2），加毕，体系于20～60°C下反应5～20h，然后降温至20～30℃，加入萃取溶剂，静置，分液，得有机相，有机相水洗，浓缩，加入重结晶溶剂，得到3,5‑二氰基甲基苯甲酸甲酯（化合物3），收率为65～85%，纯度为 90.0～98.0%；（3）甲基化反应：向无水有机溶剂中加入3,5‑二氰基甲基苯甲酸甲酯（化合物3）和甲基化试剂，体系降温至0～10℃，分批加入碱类试剂，并于该温度下反应，反应结束后加入到缓冲溶液中淬灭反应，有机溶剂萃取，分液，得到的有机相浓缩后加入溶剂进行重结晶，得到2,2′‑[5‑甲酸甲酯基)‑1,3‑亚苯基]双(2‑甲基丙腈)（化合物4），收率为80.0～95.0%，纯度为92.0～98.0%；（4）还原反应：在有机溶剂中加入还原剂和助剂，升温回流1～3h，然后降至室温，加入2,2′‑[5‑甲酸甲酯基)‑1,3‑亚苯基]双(2‑甲基丙腈)（化合物4），然后升温至回流，反应结束后将反应体系淬灭到弱酸溶液中，加入有机溶剂分液萃取，有机相浓缩后，加入重结晶溶剂进行重结晶，得到2,2′‑[5‑羟甲基)‑1,3‑亚苯基]双(2‑甲基丙腈)（化合物5），收率为90～95%，纯度为95～99%。