[发明专利]一种基于纳米纤维素载体的结肠靶向前药及其制备方法

摘要

本发明公开了一种基于纳米纤维素载体的结肠靶向前药及其制备方法。它以纳米纤维素为载体，以氨基酸为连接臂，通过化学键将载体与药物中间体相连，制得结肠靶向前药。研究表明，由于纳米纤维素粒径较小、表面反应活性位点多，可以紧密地将药物包覆。体外实验研究表明该前药可有效实现结肠靶向释药，满足结肠靶向药物载体的要求，可应用于研制新型治疗结肠部位疾病的靶向药物。

主权项

一种基于纳米纤维素载体的前药在制备结肠靶向药物中的应用，其特征在于：以纳米纤维素为载体，通过酯化反应引入氨基酸连接臂，再与药物中间体偶联得到基于纳米纤维素载体的结肠靶向前药，应用于研制治疗结肠部位疾病的靶向药物；制备方法包括以下步骤：（1）氨基酸与纳米纤维素或马来酸酐酯化纳米纤维素发生酯化反应；（2）在碱性条件下，脱去保护基，得到氨基酸酯化纳米纤维素或氨基酸修饰马来酸酐酯化纳米纤维素；（3）以氨基酸为连接臂，将纳米纤维素或马来酸酐酯化纳米纤维素与药物中间体连接，制得基于纳米纤维素载体的结肠靶向前药；步骤（1）的具体工艺为：纳米纤维素或马来酸酐酯化纳米纤维素与氨基酸在有机溶剂中发生酯化反应，以 4‑二甲氨基吡啶为催化剂，1‑乙基‑（3‑二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐为活化剂，芴甲氧羰酰氯为氨基保护剂，制得通式（I）酯化纳米纤维素：；其中R’为H、或，R为氨基酸的侧链，所述的氨基酸选取甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、丝氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸中的一种，用量为纳米纤维素或马来酸酐酯化纳米纤维素质量的1~2倍，所述的有机溶剂为N, N‑二甲基甲酰胺、甲酰胺或二甲基亚砜；步骤（2）的具体工艺为：将步骤（1）中通式（I）酯化纳米纤维素在体积分数为10~20 %的哌啶/DMF溶液中搅拌10~25 min，得到通式（II）的氨基酸酯化纳米纤维素：；其中R’’为H、或，R为氨基酸的侧链，所述的氨基酸选取甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、丝氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸中的一种；步骤（3）的具体工艺为：将步骤（2）所制得的通式（II）氨基酸酯化纳米纤维素分散于溶剂中，加入药物中间体、N‑羟基琥珀酰亚胺和1‑乙基‑（3‑二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐，于室温下磁力搅拌反应10~24 h，反应完成后，多次离心、洗涤脱去未反应试剂，纯化后制得通式（III）的基于纳米纤维素为载体的结肠靶向前药：；其中R’’’为H、或；R为氨基酸的侧链，所述的氨基酸选取甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、丝氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸中的一种；R₁为药物中间体妥舒沙星、克林沙星、欧拉沙星、曲伐沙星中的一种，所述的药物中间体的用量为通式（II）氨基酸酯化纳米纤维素质量的0.05~0.2倍；所述的N‑羟基琥珀酰亚胺和1‑乙基‑（3‑二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐的用量分别是通式（II）氨基酸酯化纳米纤维素质量的3~5倍；所述的溶剂为N, N‑二甲基甲酰胺、甲酰胺或二甲基亚砜。