[发明专利]一种制备沙美特罗的方法

摘要

本发明公开了一种制备沙美特罗的方法，以克服现有技术存在的不足。该方法以较易得到的2-溴乙苯为原料，通过与丙二酸脂缩合，脱羧，还原得到关键中间体4-苯基丁醇。4-苯基丁醇通过两步缩合得到N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺，N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺与5-氯乙酰基水杨醛缩合得到关键中间体5-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛，然后通过还原，去保护，成盐等简单步骤得到沙美特罗。该方法工艺稳定，反应条件温和，选择性好，且后处理操作简单，中间体易于分离，所得产品纯度及收率都很高，为规模化生产沙美特罗提供了一种新的思路和方法。

主权项

一种制备沙美特罗的方法，其特征在于具体制备步骤如下：（1）烷基化反应：控温20‑30℃，向反应器中加入在醚类溶剂、丙二酸脂和碱，搅拌1‑2小时后加入2‑溴乙苯（化合物2），体系于该温度下至HPLC检测反应结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到产品2‑苯乙基丙二酸酯（化合物5），直接用于下一步反应；（2）脱羧反应：控温20‑30℃，向反应器中加入在极性溶剂、2‑苯乙基丙二酸酯（化合物5）、水和催化剂，体系升温至100～150℃并保温反应，HPLC检测反应结束，然后加入到饱和氯化钠水溶液终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到产品4‑苯基丁酸酯（化合物6）直接用于下一步反应；（3）还原反应：控温20‑30℃，向反应器中加有机溶剂和4‑苯基丁酸酯（化合物6），然后加入还原剂和路易斯酸，加毕，体系于20‑100℃下反应至HPLC检测反应结束，然后加入饱和氯化铵水溶液淬灭终止反应，静置，分液，有机相浓缩，有机相浓缩后于60～90℃下减压精馏得到产品4‑苯基丁醇（化合物7）直接用于下一步反应；（4）醚化反应：控温20‑30℃，向反应器中加入醚类溶剂、4‑苯基丁醇（化合物7）和碱，搅拌1‑2小时后加入1，6‑二溴己烷（化合物3），体系于20‑100℃至HPLC检测反应结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液淬灭终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到产品[4‑(6‑溴己基氧)‑丁基]‑苯（化合物8），直接用于下一步反应；（5）胺化反应：控温20‑30℃，向反应器中加入极性溶剂、[4‑(6‑溴己基氧)‑丁基]‑苯（化合物8）、碱、苄胺和催化剂，体系于该温度下反应至结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液淬灭终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到粗品N‑苄基‑6‑（4‑苯基丁基）‑己胺（化合物9），控温20‑30℃将得到的粗品N‑苄基‑6‑（4‑苯基丁基）‑己胺（化合物9）溶于醚类溶剂中，加入酸，有固体析出，将固体抽滤干燥得到纯品N‑苄基‑6‑（4‑苯基丁基）‑己胺（化合物9）；（6）偶联反应：控温20‑30℃，向反应器中加醚类溶剂、N‑苄基‑6‑（4‑苯基丁基）‑己胺（化合物9）、碱和5‑氯乙酰基水杨醛（化合物4），体系于该温度下反应至结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到粗品5‑[2‑（苄基（6‑（4‑苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10），控温20‑30℃将得到的粗品5‑[2‑（苄基（6‑（4‑苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10）溶于醚类溶剂中，加入酸，有固体析出，将固体抽滤干燥得到纯品5‑[2‑（苄基（6‑（4‑苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10）；（7）还原反应：控温20‑30℃，向反应器中加醇类溶剂、5‑[2‑（苄基（6‑（4‑苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10）和还原剂，体系于该温度下HPLC检测反应结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液淬灭终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到粗品4‑[2‑（苄基（6‑（4‑苯基丁基氧）己基）氨基）‑1‑羟基乙基]‑2‑羟甲基苯酚（化合物11）；（8）催化氢化反应：控温20‑30℃，向反应器中加醇类溶剂、4‑[2‑（苄基（6‑（4‑苯基丁基氧）己基）氨基）‑1‑羟基乙基]‑2‑羟甲基苯酚（化合物11）和10%钯碳，通入氢气，体系于该温度下反应至结束，过滤后浓缩得到粗品沙美特罗（化合物1）游离碱，控温20‑30℃将得到的粗品沙美特罗（化合物1）游离碱溶于有机溶剂中，加入1‑羟基‑2‑萘甲酸，有固体析出，将固体抽滤干燥得到沙美特罗（化合物1）。