[发明专利]一种反-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法

摘要

本发明公开了一种反-3-羟基-L-脯氨酸制备方法。反-3-羟基-L-脯氨酸化合物具有以下结构式：本发明采用工业化生产的维生素C为原料，经多步温和的反应高立体化学选择性地制备反-羟基-L-脯氨酸。产品化学纯度和光学纯度高，整个工艺简单易行，成本低廉，适合公斤级的生产。

主权项

1.一种反-3-羟基-L-脯氨酸化合物，其具有以下结构式：其制备步骤为：A、将维生素C溶于丙酮之中，丙酮的加入量为维生素C重量的2-5倍，室温下滴加乙酰氯，乙酰氯与维生素C的摩尔比为1：0.5-1，加完后升温至40℃-60℃，保温搅拌1-5小时，薄层色谱检测反应完全，化学反应方程式如下：将反应液冷冻析出晶体，抽滤，洗涤得化合物Ⅰ；B、化合物Ⅰ加入水、加入碳酸钾，水的加入量为化合物Ⅰ重量的2-5倍，碳酸钾与化合物Ⅰ的摩尔比为1：2-3，加完后冰浴冷却至0-5℃，缓慢滴加30%的双氧水，双氧水与化合物Ⅰ的摩尔比为1：2-3，滴加完毕升温至室温反应8-20小时，加入10%亚硫酸钠水溶液淬灭反应，旋干溶剂，白色固体用乙醇洗涤，抽滤，旋干乙醇；将残留物用乙腈溶解，乙腈加入量为化合物Ⅰ重量的2-5倍，加入碘乙烷，碘乙烷与化合物Ⅰ的摩尔比为1：1-2，加毕升温至回流反应12-24小时，薄层色谱检测反应完全，化学反应方程式如下：旋干溶剂，水溶解，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂得化合物Ⅱ；C、化合物Ⅱ加入N,N-二甲基甲酰胺、加入咪唑，N,N-二甲基甲酰胺加入量为化合物Ⅱ重量的2-5倍，咪唑与化合物Ⅱ的摩尔比为1：3-5，加完后冰浴冷却至0-5℃，加入叔丁基二苯基硅氯，叔丁基二苯基硅氯与化合物Ⅱ的摩尔比为1：1-1.5，加毕室温搅拌2-5小时，薄层色谱检测反应完全，化学反应方程式如下：反应液倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂得化合物Ⅲ；D、化合物Ⅲ加入二氯甲烷，二氯甲烷加入量为化合物Ⅲ重量的2-4倍，加毕冷却至-78℃，滴加二异丙基氢化铝，二异丙基氢化铝与化合物Ⅲ的摩尔比为1：2-3，滴加完毕保温-78℃，搅拌2-4小时，薄层色谱检测反应完全，化学反应方程式如下：滴加饱和酒石酸钾钠溶液萃灭反应，有固体析出，滤去固体，二氯甲烷洗涤，滤液无水硫酸钠干燥，旋干得化合物Ⅳ；E、叔丁醇钾加入甲基三苯基溴化磷，加入甲苯，叔丁醇钾与化合物Ⅳ的摩尔比为1：4-6，甲基三苯基溴化磷与化合物Ⅳ的摩尔比为3-6，甲苯加入量为化合物Ⅳ重量的3-5倍，加毕升温至回流搅拌2-5小时，加入化合物Ⅳ的四氢呋喃溶液，四氢呋喃加入量为化合物Ⅳ重量的1-3倍，加毕继续回流2-3小时，薄层色谱检测反应完全，化学反应方程式如下：反应液倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂得化合物Ⅴ；F、化合物Ⅴ加入四氢呋喃，加入硼烷二甲硫醚，四氢呋喃加入量为化合物Ⅴ重量的2-4倍，硼烷二甲硫醚与化合物Ⅴ的摩尔比为1：4-6，保持温度0-5℃搅拌10-20分钟，升温至室温反应2小时，冰浴冷却，加入氢氧化钠水溶液，加入双氧水，氢氧化钠与化合物Ⅴ的摩尔比为1：1-2，双氧水与化合物Ⅴ的摩尔比为1：5-10，加毕室温搅拌1小时，薄层色谱检测反应完全，化学反应方程式如下：反应液倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂，柱层析分离得化合物Ⅵ；G、化合物Ⅵ加入二氯甲烷，加入三乙胺，二氯甲烷加入量为化合物Ⅵ重量的2-4倍，三乙胺与化合物Ⅵ的摩尔比为1：2-3，控制温度0-10℃，滴加甲基磺酰氯，甲基磺酰氯与化合物Ⅵ的摩尔比为1：1.2-1.5，滴加完毕，室温搅拌2小时，减压去溶剂，加入N，N-二甲基甲酰胺，加入叠氮化钠，N，N-二甲基甲酰胺加入量为化合物Ⅵ重量的2-4倍，叠氮化钠与化合物Ⅵ的摩尔比为1：3-5，加毕，升温至50-80℃搅拌12-24小时，薄层色谱检测反应完全，化学反应方程式如下：反应液倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂得化合物Ⅶ；H、化合物Ⅶ加入醋酸，加入水，醋酸加入量为化合物Ⅶ重量的5-8倍，水的加入量为化合物Ⅶ重量的0.8-1.5倍，加毕室温搅拌12-24小时，减压去溶剂，加入四氢呋喃，加入咪唑，四氢呋喃加入量为化合物Ⅶ重量的2-4倍，咪唑与化合物Ⅶ的摩尔比为1：2-4，降温至0-5℃搅拌，加入三叔丁基硅氯，三叔丁基硅氯与化合物Ⅶ的摩尔比为1：1.5-2，加毕升温至室温搅拌12-24小时，薄层色谱检测反应完全，化学反应方程式如下：反应液倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂得化合物Ⅷ；I、化合物Ⅷ加入二氯甲烷，加入三乙胺，二氯甲烷加入量为化合物Ⅷ重量的2-4倍，三乙胺与化合物Ⅷ的摩尔比为1：2-3，0-10℃下滴加甲基磺酰氯，甲基磺酰氯与化合物Ⅷ的摩尔比为1：1.2-1.5，滴加完毕，室温搅拌2小时，薄层色谱检测反应完全，化学反应方程式如下：应液倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂，柱层析分离得化合物Ⅸ；J、化合物Ⅸ加入四氢呋喃，加入三苯基膦，四氢呋喃加入量为化合物Ⅸ重量的2-4倍，三苯基膦与化合物Ⅸ的摩尔比为1：1-1.5，加毕，室温搅拌8-12小时，加入1mol/L氢氧化钠水溶液，氢氧化钠水溶液与化合物Ⅸ的摩尔比为1：0.1-0.5，加毕升温至回流，搅拌24-36小时，降温至0-10℃，加入碳酸钾，加入氯甲酸苄酯，碳酸钾与与化合物Ⅸ的摩尔比为1：2-3，氯甲酸苄酯与化合物Ⅸ的摩尔比为1：1-1.2，加毕，室温搅拌1-4小时，薄层色谱检测反应完全，化学反应方程式如下：应液倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压去溶剂，柱层析分离得化合物Ⅹ；K、化合物Ⅹ加入醋酸和水的混合溶液，醋酸和水的比例为15:1～15:5，加毕室温搅拌24-48小时，薄层色谱检测反应完全，化学反应方程式如下：减压去溶剂的化合物Ⅺ；L、化合物Ⅺ加入丙酮，加入Jones试剂，四氢呋喃加入量为化合物Ⅺ重量的2-4倍，Jones试剂与化合物Ⅺ的摩尔比为1：1.5-3，冰浴冷却控温0-5℃，搅拌2-3小时，薄层色谱检测反应完全，化学反应方程式如下：加入异丙醇淬灭反应，过滤，旋干的油状物，柱层析分离得化合物Ⅻ；M、化合物Ⅻ加入二氯甲烷，加入三氟乙酸，二氯甲烷加入量为化合物Ⅻ重量的40-50倍，三氟乙酸与化合物Ⅻ的摩尔比为1：3-4，加毕升温至回流反应24-48小时，薄层色谱检测反应完全，化学反应方程式如下：减压去溶剂，旋干的油状物，柱层析分离得化合物XIII；N、化合物XIII加入甲醇，加入水，加入钯碳，甲醇加入量为化合物XIII重量的3-6倍，水加入量为化合物XIII重量的1-2倍，钯碳加入量为化合物XIII重量的5%-10%倍，加毕，通入氢气，控制氢气压力为一个大气压，搅拌3-5小时，薄层色谱检测反应完全，化学反应方程式如下：过滤，减压去溶剂，乙醇重结晶的化合物XIV。