[发明专利]一种氟喹酮的制备方法

摘要

本发明公开了一种氟喹酮的制备方法，该方法以靛红酸酐为起始原料，首先经硝化、还原、乙酰化合成了关键中间体N-（2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酰基）邻甲苯胺，再经氨解、环合、氟交换、脱保护得到目标产物氟喹酮；本发明氟喹酮的制备方法，原料廉价易得，降低了生产成本，革除了现有文献方法中高毒高害试剂氟代乙酰氯的使用，具有安全、环保的优点，同时在氟交换反应中使用四丁基溴化铵作为反应的相转移催化剂，大大提高了该步反应的转化率，由起始原料靛红酸酐制备目标产物氟喹酮的总收率可达60.0%以上。

主权项

1.一种氟喹酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：（1）、将式（1）所示的靛红酸酐溶于质量浓度为95%-98%的浓硫酸中，于0-10℃内缓慢滴加硝化试剂，滴完后保温反应0.5-2h，反应液缓慢倾倒入冰水混合物中，析出黄色固体，抽滤、水洗、真空干燥得式（2）所示的5-硝基靛红酸酐；所述靛红酸酐与硝化试剂的投料物质的量比为1:1.1-1.3；（2）、将式（2）所示的5-硝基靛红酸酐、有机溶剂A及雷尼镍加入高压釜中，通氢气维持釜内压力为0.5-2.0MPa，搅拌并升温至30-80℃反应0.5-4h，过滤回收雷尼镍，滤液中直接加入乙酸酐，室温下继续搅拌反应0.5-2h，减压浓缩回收溶剂，残留物经真空干燥得式（3）所示的5-乙酰氨基靛红酸酐；所述5-硝基靛红酸酐与雷尼镍的投料质量比为1:0.03-0.08；5-硝基靛红酸酐与乙酸酐的投料物质的量比为1:1.0-1.2；（3）、将式（3）所示的5-乙酰氨基靛红酸酐溶于有机溶剂B中，加入邻甲苯胺，50-110℃内反应3-5h，减压浓缩回收溶剂和过量的邻甲苯胺，残留物经真空干燥得式（4）所示的N-（2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酰基）邻甲苯胺；所述5-乙酰氨基靛红酸酐与邻甲苯胺的投料物质的量比为1:1.0-1.5；（4）、将式（4）所示的N-（2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酰基）邻甲苯胺溶于冰醋酸中，室温搅拌下缓慢滴加氯乙酰氯，滴加完毕后，搅拌并升温回流反应1-5h，减压浓缩至干，残留物经真空干燥得式（5）所示的6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-（2-甲基苯基）-4（3H）-1,3-二氮杂萘酮；所述N-（2-氨基-5-乙酰氨基苯甲酰基）邻甲苯胺与氯乙酰氯的投料物质的量比为1:0.9-1.1；（5）、将式（5）所示的6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-（2-甲基苯基）-4（3H）-1,3-二氮杂萘酮溶于有机溶剂C中，再加入现烘活化过的氟化钾，在季铵盐相转移催化剂的作用下搅拌回流反应1-5h，反应结束后经分离纯化得到式（6）所示的6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-（2-甲基苯基）-4（3H）-1,3-二氮杂萘酮；所述6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-（2-甲基苯基）-4（3H）-1,3-二氮杂萘酮与氟化钾、季铵盐相转移催化剂的投料物质的量比为1:3.0-5.0:0.1-0.2；（6）、将式（6）所示的6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-（2-甲基苯基）-4（3H）-1,3-二氮杂萘酮投入到NaOH的乙醇-水混合溶液中，升温至40-80℃搅拌反应1-3h，反应结束后先减压回收乙醇，水层再用二氯甲烷萃取，有机层减压浓缩至干，所得残留物经异丙醇重结晶，真空干燥后得到式（7）所示的6-氨基-2-氟甲基-3-（2-甲基苯基）-4（3H）-1,3-二氮杂萘酮，即氟喹酮；