[发明专利]一种头孢拉宗钠制备工艺

摘要

本发明公开一种头孢拉宗钠制备工艺，包括以下步骤：中间体二苯甲酯的制备；头孢拉宗的制备；头孢拉宗的纯化；头孢拉宗钠的制备。本发明先制备得到中间体二苯甲酯，再以中间体二苯甲酯为原料制备头孢拉宗钠，过程易控制，所用溶剂为无水乙醇、二氯甲烷，清洗溶剂多为丙酮、饱和碳酸氢钠溶液、盐酸等常用溶剂，溶剂原料易得，对环境污染小，且溶剂回收简单。

主权项

一种头孢拉宗钠制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：(1)(6R，7S)‑7‑[(2R，3S)‑2‑[(4‑乙基‑2，3‑二氧代哌嗪‑1‑甲酰基)‑氨基]‑3‑叔丁氧基丁酰胺]‑7‑甲氧基‑3‑(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑基硫甲基)‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂二环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸二苯甲酯(中间体二苯甲酯)的制备：氮气保护下，加入1.3‑1.6mol(2R，3S)‑2‑[(4‑乙基‑2，3‑二氧代哌嗪‑1‑甲酰基)‑氨基]‑3‑叔丁氧基丁酸、2.8‑3.2L二氯甲烷搅拌溶解，温度＜15℃，加入2.3‑2.7mo1草酰氯，加毕，滴加富马酸二甲酯的二氯甲烷混合溶液，控温至15～20℃，反应60min，减压蒸除溶剂，滴加0.9‑1.1mol7β‑氨基‑7α‑甲氧基‑3‑[(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑基)硫甲基]‑3‑头孢烯‑4‑羧基二苯甲酯、2‑2.5mol吡啶与二氯甲烷的混合液，反应毕，升温至0～10℃，搅拌3h，洗涤干燥，重结晶，抽滤，干燥得到固体中间体二苯甲酯；(2)(6R，7S)‑7‑[(2R，3S)‑2‑[(4‑乙基‑2，3‑二氧代哌嗪‑1‑甲酰基)‑氨基]‑3‑羟基丁酰胺]‑7‑甲氧基‑3‑(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑基硫甲基)‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂二环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸(头孢拉宗)的制备：将1‑1.3mol中间体二苯甲酯、1.8‑1.9L苯甲醚混合搅拌，滴加1.5‑1.7L三氟乙酸，搅拌并加入石油醚搅拌分层，抽滤，洗涤干燥，得头孢拉宗粗品；(3)(6R，7S)‑7‑[(2R，3S)‑2‑[(4‑乙基‑2，3‑二氧代哌嗪‑1‑甲酰基)‑氨基]‑3‑羟基丁酰胺]‑7‑甲氧基‑3‑(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑基硫甲基)‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂二环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸(头孢拉宗)的纯化：将0.7‑0.75mol头孢拉宗粗品、6‑7L二氯甲烷混合搅拌，缓慢加入4‑5L甲醇溶解，活性炭脱色，抽滤得头孢拉宗；(4)(6R，7S)‑7‑[(2R，3S)‑2‑[(4‑乙基‑2，3‑‑‑氧代哌嗪‑1‑甲酰基)‑氨 基]‑3‑羟基丁酰胺]‑7‑甲氧基‑3‑(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑基硫甲基)‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂二环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸钠(头孢拉宗钠)的制备：将0.6‑0.65mol头孢拉宗溶解与水，温度小于15℃条件下缓慢滴入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH为4‑5，活性炭脱色，抽滤得滤液，滤液冻干得头孢拉宗钠。