[发明专利]阿托伐他汀钙中间体的合成方法

摘要

本发明公开了阿托伐他汀钙中间体的合成方法，将(3S)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯经缩合、不对称生物催化还原及羟基保护制得[(4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯(5)，5在溴化亚铜及含氮化合物配体作用下与硝基甲烷缩合后，经雷尼镍催化氢化还原制得阿托伐他汀钙中间体[(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯。本发明步骤缩短，成本降低，更适于大规模制备。

主权项

1.阿托伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1）将(3S)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯和乙酸叔丁酯边搅拌边加入THF中，0～5 ℃氩气保护下继续搅拌，逐滴加入氯化叔丁镁的甲苯-THF溶液，5 ℃继续搅拌30 min，再逐滴加入二异丙基氨基锂的正己烷溶液，滴毕同温继续搅拌16 h，另取浓盐酸、水和乙酸乙酯，搅拌混合后，加到如上反应液中，搅拌10 min，再倾至分液漏斗中静置分层，有机层用水洗涤后减压浓缩，得5S)-6-溴-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯；步骤2）在发酵罐中加Medium A，加入念珠菌Magnotiae IF0705菌株，30 ℃通风0.5 vvm、500 rpm条件下培养24 h，加入5S)-6-溴-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯和葡萄糖，反应开始后加氢氧化钠溶液维持pH 6.5，反应18 h，离心，上清液用乙酸乙酯提取，合并有机层，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得；步骤3）在三颈瓶中加入(3R,5S)-6-溴-3,5-二羟基己酸叔丁酯的丙酮溶液，再加入2,2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸，室温搅拌4.5 h，减压浓缩，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用正己烷提取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得[(4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯；步骤4）在三颈瓶中搅拌加入[(4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯的正己烷溶液，依次加入硝基甲烷、叔丁醇钠、溴化亚铜和配体N-[3-[(2,6-二甲基苯基)氨基]-1-甲基-2-丁烯-1-亚基]-2,6-二甲基苯基胺，氮气保护下加热至65 ℃搅拌24 h，冷却至室温，抽滤，滤液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得[(4R,6R)-6-(2-硝基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯；步骤5）氮气保护下向500 ml三颈瓶中搅拌加入[(4R,6R)-6-(2-硝基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯的THF溶液，加入雷尼镍，室温通入氢气，于300 kPa条件下搅拌反应12 h，抽滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱色谱分离，得[(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯；步骤1、2、3、4、5的工艺合成过程为：。