[发明专利]作为丙型肝炎抑制剂的并环化合物、药物组合物及它们在药物中的应用

摘要

本发明提供了作为丙型肝炎抑制剂的并环化合物、药物组合物及它们在药物中的应用。所述一种化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。此外，本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物，所述化合物和所述药物组合物用于抑制HCV复制和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一的用途，以及所述化合物和所述药物组合物用于预防、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病的用途。

主权项

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：其中，各A和A’独立地为一个键、亚烷基、亚烯基、亚环烷基、亚杂环烷基、-(CR⁸R^8a)_n-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=S)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-，或各A和A’独立地为基团：其中，各X¹独立地为O、S、NR⁶或CR⁷R^7a；各X²独立地为NR⁶、O或S；X⁴为(CR⁷R^7a)_n、O、S或NR⁶;W为碳环基或杂环基；各Y¹和Y²独立地为N或CR⁷；Z为-(CH₂)_a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH₂)_a-N(R⁵)-(CH₂)_b-或-(CH₂)_a-O-(CH₂)_b-；各a和b独立地为0、1、2或3；各c独立地为1或2；各d独立地为1或2；各n独立地为0、1、2或3；各p独立地为0、1、2或3；各r独立地为0、1或2；f为0、1、2、3或4；各Q¹和Q²独立地为一个键、NR⁶、O、S、C(=O)或(CR⁷R^7a)_e；各e独立地为0、1、2、3或4；各X和X’独立地为N或CR⁷；各Y和Y’独立地为H、氘、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、α-氨基酸基团或α-氨基酸基团的旋光异构体，或各Y和Y’独立地为以下结构单元：-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²、-U-(CR⁹R^9a)_t-R¹²或-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²；各U独立地为-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-或-S(=O)₂-；各t独立地为0、1、2、3或4；各k独立地为0、1或2；各R¹、R²、R³和R⁴独立地为H、氘、烷基、杂烷基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，或R¹、R²和X-CH任意地形成3-8元杂环或3-8元碳环、C_5-12稠合双环、C_5-12稠合杂双环、C_5-12螺双环或C_5-12螺杂双环；或R³、R⁴和X’-CH任意地形成3-8元杂环或碳环、C_5-12稠合双环、C_5-12稠合杂双环、C_5-12螺双环或C_5-12螺杂双环；各R⁵独立地为H、氘、羟基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷基-OC(=O)-、烷基-C(=O)-、氨基甲酰基、烷基-OS(=O)_r-、烷基-S(=O)_rO-、烷基-S(=O)_r-或氨基磺酰基；各R^5a独立地为H、氘、氧代(=O)、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、R^13aR¹³N-、-C(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)OR¹³、-N(R¹³)C(=O)NR¹³R^13a、-N(R¹³)C(=O)OR^13a、-N(R¹³)C(=O)-R^13a、R¹³R^13aN-S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂N(R^13a)-、R^13aR¹³N-烷基、R¹³S(=O)-烷基、R¹³R^13aN-C(=O)-烷基、R^13aR¹³N-烷氧基、R¹³S(=O)-烷氧基、R¹³R^13aN-C(=O)-烷氧基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、杂环基、环烷基、巯基、硝基、芳烷基、芳氨基、杂芳基氨基、芳基烷氨基、杂芳基烷氨基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基酰基、烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基氧基、烷基亚磺酰基氧基、杂环基烷氨基或芳氧基；各R⁶独立地为氢、氘、R¹³R^13aNC(=O)-、R¹³OC(=O)-、R¹³C(=O)-、R¹³R^13aNS(=O)-、R¹³OS(=O)-、R¹³S(=O)-、R¹³R^13aNS(=O)₂-、R¹³OS(=O)₂-、R¹³S(=O)₂-、脂肪族、卤代脂肪族、羟基脂肪族、氨基脂肪族、烷氧基脂肪族、烷氨基脂肪族、烷硫基脂肪族、芳基脂肪族、杂芳基脂肪族、杂环基脂肪族、环烷基脂肪族、芳氧基脂肪族、杂环基氧基脂肪族、环烷基氧基脂肪族、芳氨基脂肪族、杂环基氨基脂肪族、环烷基氨基脂肪族、芳基、杂芳基、杂环基或碳环基；各R^6a独立地为H、氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(=O)、R^13aR¹³N-、-C(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)OR¹³、-N(R¹³)C(=O)NR¹³R^13a、-N(R¹³)C(=O)OR^13a、-N(R¹³)C(=O)-R^13a、R¹³R^13aN-S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂N(R^13a)-、R^13aR¹³N-烷基、R¹³S(=O)-烷基、R¹³R^13aN-C(=O)-烷基、R^13aR¹³N-烷氧基、R¹³S(=O)-烷氧基、R¹³R^13aN-C(=O)-烷氧基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、杂环基、环烷基、巯基、硝基、芳烷基、芳氨基、杂芳基氨基、芳基烷氨基、杂芳基烷氨基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基酰基、烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基氧基、烷基亚磺酰基氧基、杂环基烷氨基或芳氧基；各R⁷和R^7a独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、脂肪族、杂烷基、卤代脂肪族、羟基脂肪族、氨基脂肪族、烷氧基脂肪族、烷氨基脂肪族、烷硫基脂肪族、芳基脂肪族、杂芳基脂肪族、杂环基脂肪族、环烷基脂肪族、芳氧基脂肪族、杂环基氧基脂肪族、环烷基氧基脂肪族、芳氨基脂肪族、杂环基氨基脂肪族、环烷基氨基脂肪族、芳基、杂芳基、杂环基或碳环基；各R⁸和R^8a独立地为H、氘、羟基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷基-OC(=O)-、烷基-C(=O)-、氨基甲酰基、烷基-OS(=O)_r-、烷基-S(=O)_rO-、烷基-S(=O)_r-或氨基磺酰基；各R⁹、R^9a、R¹⁰和R¹¹独立地为H、氘、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤代烷基、羟基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基或环烷基烷基；各R¹²独立地为R^13aR¹³N-、-C(=O)R¹³、-C(=S)R¹³、-C(=O)-O-R¹³、-C(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)OR¹³、-N(R¹³)C(=O)NR¹³R^13a、-N(R¹³)C(=O)OR^13a、-N(R¹³)C(=O)-R^13a、R¹³R^13aN-S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂N(R^13a)-、R¹³OS(=O)₂-、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基；或R¹¹、R¹²和与之相连的原子可任意地形成4-7元环；和各R¹³和R^13a独立地为H、氘、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基；或当R¹³和R^13a连在同一个氮原子上，R¹³、R^13a和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元环、螺双环或稠合双环；其中每一个以下基团：亚烷基、亚烯基、亚环烷基、亚杂环烷基、-(CR⁸R^8a)_n-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=S)-(CR⁸R^8a)_p-、-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²、-U-(CR⁹R^9a)_t-R¹²、-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²、NR⁶、CR⁷R^7a、CR⁷、-(CH₂)_a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH₂)_a-N(R⁵)-(CH₂)_b-、-(CH₂)_a-O-(CH₂)_b-、R^13aR¹³N-、-C(=O)R¹³、-C(=S)R¹³、-C(=O)-O-R¹³、-C(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)OR¹³、-N(R¹³)C(=O)NR¹³R^13a、-N(R¹³)C(=O)OR^13a、-N(R¹³)C(=O)-R^13a、R¹³R^13aN-S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂N(R^13a)-、R¹³OS(=O)₂-、R^13aR¹³N-、烷基-OC(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-OS(=O)_r-、烷基-S(=O)_rO-、烷基-S(=O)_r-、R¹³R^13aNS(=O)-、R¹³OS(=O)-、R¹³S(=O)-、R^13aR¹³N-烷基、R¹³S(=O)-烷基、R¹³R^13aN-C(=O)-烷基、R^13aR¹³N-烷氧基、R¹³S(=O)-烷氧基、R¹³R^13aN-C(=O)-烷氨基、烷基、杂烷基、碳环基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、α-氨基酸基团、C_5-12稠合双环、C_5-12稠合杂双环、C_5-12螺双环、C_5-12螺杂双环、烷氧基、脂肪族、卤代脂肪族、羟基脂肪族、氨基脂肪族、烷氧基脂肪族、烷氨基脂肪族、烷硫基脂肪族、芳基脂肪族、杂芳基脂肪族、杂环基脂肪族、环烷基脂肪族、芳氧基脂肪族、杂环基氧基脂肪族、环烷基氧基脂肪族、芳氨基脂肪族、杂环基氨基脂肪族、环烷基氨基脂肪族、卤代烷基、烯基、炔基、芳氨基、杂芳基氨基、芳基烷氨基、杂芳基烷氨基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基氨基、杂环基烷氨基或芳氧基可以任选地被一个或多个选自氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、杂芳氧基、氧代(=O)-、羧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)₂-、羟基取代的烷基-S(=O)-、羟基取代的烷基-S(=O)₂-或羧基取代的烷氧基的取代基所取代。