[发明专利]厄贝沙坦杂质的合成方法

摘要

厄贝沙坦杂质A（1-戊酰胺基-环戊烷［2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基］代酰胺）的合成方法，包括（1）向N-(三苯基甲基)-5-（4'-溴甲基联苯-2-基）四氮唑中加入32%氢氧化钠溶液、四丁基溴化铵和二氯甲烷，搅拌下，再滴入1-（戊酰胺基）环戊烷甲酰胺-二氯甲烷溶液，反应后水洗，蒸除二氯甲烷，得厄贝沙坦杂质A。（2）用四氢呋喃溶解步骤（1）所得的厄贝沙坦杂质A，在室温，0～3%水分下，含C1～C5的低级醇中，加入乙酰氯脱去三苯甲基制得厄贝沙坦杂质A；再滴加碳酸氢钾调pH值中性，静止分层，四氢呋喃萃取水层，合并四氢呋喃层，无水硫酸镁干燥，向残余物中加丙酮和正己烷，搅拌析出结晶，抽滤，得白色固体；再用丙酮、正己烷重结晶；得目标产物厄贝沙坦杂质A。

主权项

1.厄贝沙坦杂质A（1-戊酰胺基-环戊烷［2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基］代酰胺）的合成方法，其特征是包括如下步骤：（1）向N-(三苯基甲基)-5-（4'-溴甲基联苯-2-基）四氮唑（Ⅰ）中加入32%氢氧化钠溶液、四丁基溴化铵和二氯甲烷，搅拌下，再滴入1-（戊酰胺基）环戊烷甲酰胺（Ⅱ）-二氯甲烷溶液，30～60℃反应5～20h，水洗，蒸除二氯甲烷，得1-戊酰胺基-环戊烷［2'-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基］代酰胺；其中，32%氢氧化钠溶液、四丁基溴化铵、二氯甲烷和化合物（Ⅱ）的加入量分别为化合物（Ⅰ）质量体积比的1-3、0.01-0.1、10-20、0.5-1.5；化合物（Ⅱ）和二氯甲烷的质量比为5-15；（2）用四氢呋喃溶解步骤（1）所得的1-戊酰胺基-环戊烷［2'-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基］代酰胺，在室温，0～3%水分条件下，含C1～C5的低级醇中，加入乙酰氯脱去三苯甲基制得厄贝沙坦杂质A；反应结束后，滴加10%碳酸氢钾溶液调节pH值至中性，静止，分层，水层用四氢呋喃少量萃取一次，合并四氢呋喃层，无水硫酸镁干燥，真空下浓缩至干，向残余物中加入丙酮和正己烷，搅拌析出结晶，抽滤，得白色固体；将得到的白色固体用丙酮、正己烷重结晶，得目标产物厄贝沙坦杂质A；其中，四氢呋喃、低级醇和乙酰氯的加入量分别为1-戊酰胺基-环戊烷［2'-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基］代酰胺质量体积比的1-3、3-5、0.1-0.5；丙酮和正己烷用量比例为1:1.5-1:3。