[发明专利]用于诊断和治疗与神经突变性相关的疾病的组合物和方法

摘要

本发明提供了抗体和使用所述抗体治疗并诊断神经突变性疾病和病症的方法。

主权项

一种与排斥导向分子a (“RGMa”)结合的分离的抗体或其抗体片段，其中所述抗体包含选自下述的结构域或区域：(a) 包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的可变重结构域区，(b) 包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的可变轻结构域区，(c) 包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的可变重结构域区，(d) 包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的可变轻结构域区，(e) 包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的可变重结构域区，(f) 包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的可变轻结构域区，(g) 包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的可变重结构域区，(h) 包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的可变轻结构域区，(i) 包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的可变重结构域区，(j) 包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的可变轻结构域区；(k) 包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的可变重结构域区；(l) 包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的可变轻结构域区；(m) 包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的可变重结构域区；(n) 包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的可变轻结构域区，(o) 包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列的可变重结构域区，(p) 包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列的可变轻结构域区，(q) 包含SEQ ID NO:152的氨基酸序列的可变重结构域区，(r) 包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的可变轻结构域区，(s) 包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的可变重结构域区，(t) 包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列的可变轻结构域区，(u) 包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的可变重结构域区，(v) 包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列的可变轻结构域区，(w) 包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列的可变重结构域区，(x) 包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列的可变轻结构域区，(y) 包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列的可变重结构域区，(z) 包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列的可变轻结构域区，(aa) 包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列的可变重结构域区，(bb) 包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列的可变轻结构域区，(cc) 包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的可变轻结构域区，(dd) 包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列的可变轻结构域区，(ee) 包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的可变轻结构域区，(ff) 包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的可变轻结构域区，(gg) 包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列的可变轻结构域区，(hh) 包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列的可变轻结构域区，(ii) 包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列的可变轻结构域区，(jj) 包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的可变重结构域和包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的可变轻结构域区，(kk) 包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的可变重结构域和包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的可变轻结构域区，(ll) 包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的可变重结构域和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的可变轻结构域区，(mm) 包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的可变重结构域和包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的可变轻结构域区，(nn) 包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的可变重结构域和包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的可变轻结构域区，(oo) 包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的可变重结构域和包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的可变轻结构域区，(pp) 包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的可变重结构域和包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的可变轻结构域区，(qq) 包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列的可变重结构域和包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列的可变轻结构域区，(rr) 包含SEQ ID NO:152的氨基酸序列的可变重结构域区和包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的可变轻结构域区，(ss) 包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的可变重结构域区和包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列的可变轻结构域区，(tt) 包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的可变重结构域区和包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列的可变轻结构域区，(uu) 包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列的可变重结构域区和包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列的可变轻结构域区，(vv) 包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列的可变重结构域区和包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列的可变轻结构域区，(ww) 包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列的可变重结构域区和包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列的可变轻结构域区，(xx) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的互补决定区(CDR) 1、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR3，(yy) 包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDR3，(zz) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR3，(aaa) 包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR3，(bbb) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR3，(ccc) 包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDR3，(ddd) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDR3，(eee) 包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的CDR3，(fff) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的CDR3，(ggg) 包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDR3，(hhh) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的CDR3，(iii) 包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的CDR3；(jjj) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的CDR3，(kkk) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列的CDR3，(lll) 包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:62的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列的CDR3，(mmm) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:92或153的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:93或154的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:94或155的氨基酸序列的CDR3，(nnn) 包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:96或156的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:97或157的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:98或158的氨基酸序列的CDR3，(ooo) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的CDR3，(ppp) 包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列的CDR3，(qqq) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:110的氨基酸序列的CDR3，(rrr) 包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列的CDR3，(sss) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列的CDR3，(ttt) 包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:122的氨基酸序列的CDR3，(uuu) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列的CDR3，(vvv) 包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:128的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列的CDR3，(www) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:134的氨基酸序列的CDR3，(xxx) 包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列的CDR3，(yyy) 包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的CDR3，(zzz) 包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列的CDR3，(aaaa) 包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的CDR3，(bbbb) 包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的CDR3，(cccc) 包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列的CDR3，(dddd) 包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列的CDR3，(eeee) 包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列的CDR3，(ffff) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDR3，(gggg) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的CDR3，(hhhh) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:92或153的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:93或154的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:94或155的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:96或156的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:97或157的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:98或158的氨基酸序列的CDR3，(iiii) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列的CDR3，(jjjj) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:110的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列的CDR3，(kkkk) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:122的氨基酸序列的CDR3，(llll) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:128的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列的CDR3，(mmmm) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:134的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列的CDR3，(nnnn) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列的CDR3，(oooo) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的CDR3，(pppp) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的CDR3，(qqqq) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列的CDR3，(rrrr) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列的CDR3，(ssss) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列的CDR3，(tttt) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR3，(uuuu) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDR3，(vvvv) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的CDR3，(wwww) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的CDR3，(xxxx) 包含下述的可变重结构域链：包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻结构域链：包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的CDR3；(yyyy) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的CDR3，(zzzz) 包含下述的可变重链：包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列的CDR3，以及包含下述的可变轻链：包含SEQ ID NO:62的氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列的CDR3。