[发明专利]三环砜化合物及其制备和使用方法

摘要

本发明提供三环砜化合物和它们在治疗医学病症如肥胖症中的用途。提供了药物组合物和制备各种三环化合物的方法。预期所述化合物对甲硫氨酰氨基肽酶2具有活性。

主权项

一种由以下表示的三环化合物以及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药：其中：D为5‑7元杂环或碳环；X选自由以下组成的组：⁺‑C(R^D1R^D2)‑C(R^D5R^D6)‑*、⁺‑W¹‑C(R^D5R^D6)‑*、⁺‑W¹‑C(O)‑*、⁺‑C(R^D1R^D2)‑W³‑*、⁺‑C(R^D1R^D2)‑C(R^D3R^D4)‑C(R^D5R^D6)‑*、⁺‑W¹‑C(R^D3R^D4)‑C(R^D5R^D6)‑*、⁺‑W¹‑C(O)‑C(R^D5R^D6)‑*、⁺‑C(R^D1R^D2)‑W²‑C(R^D5R^D6)‑*、⁺‑C(R^D1R^D2)‑W²‑C(O)‑*、⁺‑C(R^D1R^D2)‑C(R^D3R^D4)‑W³‑*、⁺‑C(R^D1R^D2)‑C(O)‑W³‑*，其中连接点由X中和式I中的⁺和*指示；W¹选自由以下组成的组：O或N(R^N1)W²选自由以下组成的组：O或N(R^N2)W³选自由以下组成的组：O或N(R^N3)R^B1和R^B2各自独立地选自由以下组成的组：氢、氟、羟基、CN、C_1‑3烷基或C_1‑2烷氧基；其中所述C_1‑3烷基和C_1‑2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或氰基、羟基或C_1‑2烷氧基取代。R^B3和R^B4各自独立地选自由以下组成的组：氢、氟或C_1‑2烷基；其中所述C_1‑2烷基可任选被一个或多个氟原子取代。A为选自由以下组成的组的环：苯基、具有各自选自S、N或O的1个、2个或3个杂原子的5‑6元杂芳基以及具有各自选自N或O的1个、2个或3个杂原子的4‑7元杂环；R^A1在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氰基、卤素、C_1‑4烷基或C_1‑3烷氧基；其中C_1‑4烷基或C_1‑3烷氧基可任选被一个或多个氟取代；n为1或2；R^A2选自由以下组成的组：氢、RⁱR^jN‑、杂环基、杂环基氧基、杂环基‑(NR^a)‑；其中所述杂环基可任选地被一个或多个选自R^g的取代基取代并且其中如果所述杂环基包含‑NH部分，则该氮可任选地被一个或多个基团R^h取代；或者R^A2选自由以下组成的组：C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6环烷基、C_1‑6烷氧基、C_3‑6烯氧基、C_3‑6炔氧基、C_3‑6环烷氧基、C_1‑6烷基‑S(O)_w‑(其中w是0、1或2)、C_1‑6烷基‑N(R^a)‑、C_1‑6烷基‑N(R^a)‑羰基‑、C_1‑6烷基羰基‑N(R^a)‑、C_1‑6烷基‑N(R^a)‑羰基‑N(R^a)‑、C_1‑6烷基‑N(R^a)‑SO₂‑、C_1‑6烷基‑SO₂‑N(R^a)‑、C_1‑6烷氧基羰基‑N(R^a)‑、C_1‑6烷基羰基‑N(R^a)‑C_1‑6烷基、C_1‑6烷基‑N(R^a)‑羰基‑C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基‑；其中C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6环烷基、C_1‑6烷氧基、C_3‑6烯氧基、C_3‑6炔氧基、C_3‑6环烷氧基、C_1‑6烷基‑S(O)_w‑、C_1‑6烷基‑N(R^a)‑、C_1‑6烷基‑N(R^a)‑羰基‑、C_1‑6烷基羰基‑N(R^a)‑、C_1‑6烷基‑N(R^a)‑羰基‑N(R^a)‑、C_1‑6烷基‑N(R^a)‑SO₂‑、C_1‑6烷基‑SO₂‑N(R^a)‑、C_1‑6烷氧基羰基‑N(R^a)‑、C_1‑6烷基羰基‑N(R^a)C_1‑6烷基、C_1‑6烷基‑N(R^a)‑羰基‑C_1‑6烷基‑、C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基可任选地被R^P、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基‑(NR^a)‑、杂环基、杂环基氧基或杂环基‑N(R^a)‑取代；并且其中所述杂芳基或苯基可任选地被一个或多个选自R^f的取代基取代；其中所述杂环基可任选地被一个或多个选自R^g的取代基取代；并且其中如果所述杂环基包含‑NH部分，则所述氮可任选地被一个或多个基团R^h取代；R^D1和R^D2各自独立地选自由以下组成的组：氢、氟、羟基、C_1‑2烷基或C_1‑2烷氧基；其中所述C_1‑2烷基和C_1‑2烷氧基可任选被一个或多个氟原子或选自氰基或羟基的基团取代；R^D3和R^D4各自独立地选自由以下组成的组：氢、氟、羟基、氰基、C_1‑3烷基或C_1‑3烷氧基；其中C_1‑3烷基和C_1‑3烷氧基可任选被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(R^aR^b)的基团取代；R^D5和R^D6各自独立地选自由以下组成的组：氢、氟、羟基、氰基、C_1‑2烷基或C_1‑2烷氧基；其中C_1‑2烷基和C_1‑2烷氧基可任选被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(R^aR^b)的基团取代；R^N1选自由以下组成的组：氢或C_1‑2烷基；R^N2选自由以下组成的组：氢、C_1‑3烷基或C_1‑2烷基羰基；其中所述C_1‑3烷基和C_1‑2烷基羰基可任选被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(R^aR^b)的基团取代；R^N3选自由以下组成的组：氢、C_1‑3烷基或C_1‑2烷基羰基；其中所述C_1‑3烷基和C_1‑2烷基羰基可任选被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(R^aR^b)的基团取代；R^a和R^b在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：氢和C_1‑3烷基；其中C_1‑3烷基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氰基、氧代以及羟基；或者R^a和R^b可与它们所连接的氮一起形成4‑6元杂环，所述4‑6元杂环可具有选自O、S或N的额外杂原子；并且其中所述4‑6元杂环可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氰基、氧代或羟基；R^f在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：R^P、氢、C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6环烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基‑S(O)_w‑(其中w为0、1或2)、C_1‑6烷基羰基‑N(R^a)‑、C_1‑6烷氧基羰基‑N(R^a)‑；并且其中C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6环烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基‑S(O)_w‑、C_1‑6烷基羰基‑N(R^a)‑、C_1‑6烷氧基羰基‑N(R^a)‑可任选地被一个或多个选自R^P的取代基取代；R^g在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：R^P、氢、氧代、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6环烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基‑S(O)_w‑(其中w为0、1或2)、C_1‑6烷基羰基‑N(R^a)‑、C_1‑6烷氧基羰基‑N(R^a)‑；并且其中C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6环烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基‑S(O)_w‑、C_1‑6烷基羰基‑N(R^a)‑、C_1‑6烷氧基羰基‑N(R^a)‑可任选地被一个或多个选自R^P的取代基取代；R^h在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：氢、C_1‑6烷基、C_3‑6烯基、C_3‑6炔基、C_3‑6环烷基、C_1‑6烷基‑S(O)₂‑、C_1‑6烷氧基羰基‑、RⁱR^jN‑羰基‑、RⁱR^jN‑SO₂‑；其中C_1‑6烷基、C_3‑6烯基、C_3‑6炔基、C_3‑6环烷基、C_1‑6烷基‑S(O)₂‑、C_1‑6烷基羰基‑可任选地一个或多个被选自R^P的取代基取代；Rⁱ和R^j在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：氢、C_1‑4烷基和C_3‑6环烷基；其中C_1‑4烷基和C_3‑6环烷基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氰基、R^aR^bN‑、R^aR^bN‑羰基‑、C_1‑3烷氧基；或者Rⁱ和R^j与它们所连接的氮一起形成4‑7元杂环，所述4‑7元杂环可具有选自O、S或N的额外杂原子，所述杂环在碳上任选被一个或多个选自由以下各项组成的组的取代基取代：氟、羟基、氧代、氰基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、R^aR^bN‑、R^aR^bN‑SO₂‑、R^aR^bN‑羰基‑；并且其中所述C_1‑6烷基或C_1‑6烷氧基可任选被氟、羟基或氰基取代；并且在氮上任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：C_1‑6烷基、R^aR^bN‑羰基‑；并且其中所述C_1‑6烷基可任选被氟、羟基、氰基取代；R^P在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、氰基、C_1‑6烷氧基、RⁱR^jN‑、RⁱR^jN‑羰基‑、RⁱR^jN‑SO₂‑、RⁱR^jN‑羰基‑N(R^a)‑。