[发明专利]激酶的吡啶并嘧啶酮抑制剂

摘要

本发明涉及式(I)化合物或药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、和B在说明书中定义。本发明还涉及包含所述化合物的组合物，其可用于抑制激酶，例如wee-1，和治疗疾病例如癌症的方法。

主权项

式(I)化合物：其中B是(a) C_3‑8环烷基、苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基，其中所述C_3‑8环烷基、苯基、萘基、四氢化萘基、茚基或茚满基任选被一个或多个R⁵取代；或(b) 5‑16元单环、双环或三环杂环基，其中所述杂环基任选被一个或多个R⁶取代；R¹是氢、C_1‑8‑烷基、C_2‑8‑烯基、C_2‑8‑炔基、C_3‑8‑环烷基、芳基、杂芳基、芳基‑C_1‑6‑烷基‑、C_3‑8环烷基‑C_1‑6‑烷基‑或杂芳基‑C_1‑6‑烷基‑；其中所述R¹ C_1‑8‑烷基、C_2‑8‑烯基或C_2‑8‑炔基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个独立地选自CN、NO₂、卤素、‑OR^a、‑C(O)R^a、‑C(O)OR^a、‑OC(O)R^a、‑NR^bR^c、‑NR^bC(O)R^a、‑NHC(O)NHR^b、‑C(O)NR^bR^c、‑NHSO₂R^a和‑SO₂NR^bNR^c的取代基取代；且(b) 所述R¹ C_3‑8‑环烷基、芳基或杂芳基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个独立地选自C_1‑6‑烷基、C_1‑6‑卤代烷基、C_2‑6‑烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氧代、CN、NO₂、‑OR^d、‑C(O)R^d、‑C(O)OR^d、‑OC(O)R^d、‑SR^d、‑S(O)R^d、‑SO₂R^d、‑NR^eR^f、‑NHC(O)R^e、‑NHC(O)NHR^e、‑NHC(O)OR^e、‑NHSO₂R^d、‑C(O)NHR^e和‑SO₂NHNR^e的取代基取代；R²是氢、卤素或C_1‑6‑烷基；R³是氢、卤素、C_1‑6–烷基、C_2‑6–烯基、C_3‑8 环烷基、C_3‑8 环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基‑C_1‑6‑烷基‑、环烷基‑C_1‑6‑烷基‑、杂芳基‑C_1‑6‑烷基‑、杂环烷基‑C_1‑6‑烷基‑、C(O)R⁷、C(O)OR⁷、C(O)NR⁸R⁹、或‑C_1‑4–烷基‑NR¹⁰R¹¹，其中所述R³ C_1‑6–烷基或C_2‑6–烯基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、和C_1‑6‑烷氧基的取代基取代，并且其中所述R³ C_3‑8 环烷基、C_3‑8 环烯基、芳基、杂芳基、或杂环烷基，独自或作为另一基团的一部分，任选被一个或多个独立地选自卤素、C_1‑6–烷基、C_1‑6–卤代烷基、C_1‑6–羟基烷基、羟基、氧代、C_1‑6‑烷氧基、C_1‑6‑卤代烷氧基、和‑NR^gR^h的取代基取代；或者R²和R³可以连接在一起形成5‑8元芳基或杂环，其中所述环任选被一个或多个独立地选自卤素、C_1‑6–烷基、C_1‑6–卤代烷基、C_1‑6–羟基烷基、羟基、C_1‑6‑烷氧基、C_1‑6‑卤代烷氧基、‑NH₂、‑NH(C_1‑6‑烷基)、和N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代；R⁴为氢或C_1‑6–烷基；R⁵在每次出现时独立地为CN、NO₂、卤素、C_1‑6‑烷基、C_1‑6‑卤代烷基、ORⁱ、SRⁱ、C(O)Rⁱ、C(O)NR^jR^k、C(O)ORⁱ、NR^jR^k、NR^jC(O)Rⁱ、S(O)₂Rⁱ、NR^jS(O)₂Rⁱ、S(O)₂NR^jR^k、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基‑C_1‑6‑烷基‑、环烷基‑C_1‑6‑烷基‑、杂芳基‑C_1‑6‑烷基‑、或杂环烷基‑C_1‑6‑烷基‑；其中所述芳基、环烷基、杂芳基、或杂环烷基，独自或作为另一基团的一部分任选被一个或多个R¹²取代；R⁶在每次出现时独立地为CN、NO₂、卤素、C_1‑6‑烷基、C_1‑6‑卤代烷基、C_1‑4‑烷基‑杂环烷基‑、‑C_1‑6‑烷基‑N(C_1‑6‑烷基)₂、OR^l、SR^l、C(O)R^l、C(O)NR^mRⁿ、C(O)OR^l、NR^mRⁿ、NR^lC(O)R^m、S(O)₂R^l、NR^mS(O)₂R^l、或S(O)₂NR^mRⁿ；R⁷在每次出现时独立地为氢、C_1‑6 烷基、C_1‑6 卤代烷基、芳基、C_3‑8 环烷基、杂芳基、或杂环烷基；R⁸和R⁹在每次出现时独立地为氢、C_1‑6 烷基、C_1‑6 卤代烷基、芳基、C_3‑8 环烷基、杂芳基、或杂环烷基；R¹⁰和R¹¹在每次出现时独立地为氢、C_1‑6 烷基、C_1‑6 卤代烷基、芳基、C_3‑8 环烷基、杂芳基、或杂环烷基；R¹²在每次出现时独立地为CN、NO₂、卤素、C_1‑6‑烷基、C_1‑6‑卤代烷基、OR^p、SR^p、C(O)R^p、C(O)NR^qR^r、C(O)OR^p、NR^qR^r、NR^qC(O)R^p、S(O)₂R^p、NR^qS(O)₂R^p、或S(O)₂NR^qR^r；R^a在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6 烷基、C_1‑6 卤代烷基、芳基、C_3‑8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基；R^b和R^c在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6 烷基、C_1‑6 卤代烷基、芳基、C_3‑8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基；R^d在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6 烷基、C_1‑6 卤代烷基、芳基、C_3‑8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基；R^e和R^f在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6 烷基、C_1‑6 卤代烷基、芳基、C_3‑8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基；R^g和R^h在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6 烷基、C_1‑6 卤代烷基、芳基、C_3‑8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基；Rⁱ在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6 烷基、芳基、C_3‑8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基；其中所述C_1‑6–烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C_1‑6‑烷氧基、‑NH₂、‑NHC_1‑6‑烷基、‑N(C_1‑6‑烷基)₂、‑C(O)N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代；并且其中所述芳基、C_3‑8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、C_1‑6–烷基、C_1‑6–卤代烷基、C_1‑6–羟基烷基、羟基、氧代、C_1‑6‑烷氧基、C_1‑6‑卤代烷氧基、‑NH₂、‑NH(C_1‑6‑烷基)、和N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代；R^j和R^k在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6 烷基、芳基、C_3‑8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基；其中所述C_1‑6–烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C_1‑6‑烷氧基、‑NH₂、‑NHC_1‑6‑烷基、‑N(C_1‑6‑烷基)₂、‑C(O)N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代，并且其中所述芳基、C_3‑8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、C_1‑6–烷基、C_1‑6–卤代烷基、C_1‑6–羟基烷基、羟基、氧代、C_1‑6‑烷氧基、C_1‑6‑卤代烷氧基、‑NH₂、‑NH(C_1‑6‑烷基)、和N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代；R^l在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6 烷基、芳基、C_3‑8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基；其中所述C_1‑6–烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C_1‑6‑烷氧基、‑NH₂、‑NHC_1‑6‑烷基、和‑N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代，并且其中所述芳基、C_3‑8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、C_1‑6–烷基、C_1‑6–卤代烷基、C_1‑6–羟基烷基、羟基、氧代、C_1‑6‑烷氧基、C_1‑6‑卤代烷氧基、‑NH₂、‑NH(C_1‑6‑烷基)、和N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代；R^m和Rⁿ在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6 烷基、芳基、C_3‑8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基；其中所述C_1‑6–烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C_1‑6‑烷氧基、‑NH₂、‑NHC_1‑6‑烷基、和‑N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代；并且其中所述芳基、C_3‑8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、C_1‑6–烷基、C_1‑6–卤代烷基、C_1‑6–羟基烷基、羟基、氧代、C_1‑6‑烷氧基、C_1‑6‑卤代烷氧基、‑NH₂、‑NH(C_1‑6‑烷基)、和N(C_1‑6‑烷基)₂的取代基取代；R^p在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6 烷基、C_1‑6 卤代烷基、芳基、C_3‑8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基；并且R^q和R^r在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6 烷基、C_1‑6 卤代烷基、芳基、C_3‑8 环烷基、杂芳基、和杂环烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂合物。