[发明专利]酶的抑制

摘要

式(I)的化合物是嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制剂，其中R₁、R₂、R₃、R₅、R₆、A₁、A₂、A₃、A₄具有在式(I)中定义的含义。

主权项

式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中R₁是‑CN；R₂是(C₁‑C₄)卤代烷基；W是(i)5元杂芳基环，其中至少一个环原子是选自N的杂原子；或(ii)苯基；R₃是基团‑CH₂‑R₂₃；R₂₃是氢；R₅是氢；R₆是氢；A₁是基团‑CR₇＝或基团‑N＝；A₂是基团＝CR₈‑或基团＝N‑；R₇是氢；R₈选自氢、卤素或基团‑SO₂(C₁‑C₄)烷基；其中A₁和A₂不可以同时是基团‑N＝；A₃‑‑A₄是选自以下的部分：基团‑CR₄＝N‑、基团‑CR₄＝CR₉‑和基团‑NR₁₇‑CO‑；R₉是氢；R₄是选自以下的基团：氢、(C₁‑C₄)烷基、‑NR₁₀R₁₁、‑NHCOR₁₂、‑NHCOO‑R₁₃、‑NHCONR₂₇‑R₁₄、(C₁‑C₄)烷氧基、‑NH(CH₂)_n‑SO₂(C₁‑C₄)烷基、‑(NH)_q(CH₂)_n‑(C₆H₆)‑SO₂(C₁‑C₄)烷基、‑NHSO₂(C₁‑C₄)烷基和‑(NH)_r(CH₂)_nCONR₁₅R₁₆；R₁₇是选自以下的基团：氢、(C₁‑C₄)烷基、‑(CH₂)_n‑(C₆H₆)‑SO₂(C₁‑C₄)烷基、‑(CH₂)_n‑SO₂(C₁‑C₄)烷基和‑(CH₂)_nCONR₁₅R₁₆；n是0或在1‑3范围内的整数；q是0或1；r是0或1；R₁₀是氢；R₁₁是氢、基团(C₁‑C₆)烷基、基团(C₁‑C₆)羟基烷基、基团(C₁‑C₆)亚烷基NR_aR_b或基团(C₁‑C₆)亚烷基N⁺R_aR_bRc；R_a和R_b在每次出现时独立地是氢、(C₁‑C₄)烷基，所述(C₁‑C₄)烷基可以任选地被基团‑COOR₃₀取代或被基团(C₅‑C₇)杂环烷基、基团(C₅‑C₇)杂环烷基或基团(C₁‑C₆)亚烷基NR_eR_f取代；可替换地，R_a和R_b与它们所连接的氮原子一起可以形成任选地被一个或多个基团C₁‑C₆烷基取代的(C₅‑C₇)杂环烷基环系，且所述(C₅‑C₇)杂环烷基任选地含有基团‑S(O)‑或‑S(O)₂‑或为氧、硫或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被(C₁‑C₆)烷基取代；R_a、R_b和R_c如果同时存在，在每次出现时独立地是(C₁‑C₄)烷基，所述(C₁‑C₄)烷基可以任选地被基团‑COOR₃₀取代；R_e和R_f在每次出现时独立地是氢或(C₁‑C₄)烷基；R₁₂选自(C₁‑C₆)烷基、(C₁‑C₄)卤代烷基、(C₅‑C₇)杂环烷基、基团‑(CH₂)_n‑S(O)_t(C₁‑C₄)烷基、基团‑(CH₂)_n‑S(O)_t(C₁‑C₄)烷基NR_aR_b、基团‑(CH₂)_n‑S(O)_t(C₁‑C₄)烷基N⁺R_aR_bR_c、基团(C₁‑C₄)亚烷基‑NH‑(C＝NH)‑NH₂、基团(C₁‑C₄)亚烷基‑CO₂H、基团‑(C₁‑C₄)亚烷基‑CO₂NR₂₅R₂₆、基团‑(C₁‑C₆)亚烷基NR_aR_b、基团‑(C₁‑C₆)亚烷基N⁺R_aR_bR_c和(C₁‑C₄)烷基(C₅‑C₇)杂环烷基，其中这样的基团可以任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：(C₁‑C₄)烷基、‑SO₂(C₁‑C₄)烷基或(C₁‑C₄)烷基氨基；t可以是0、1或2；R₁₃选自(C₁‑C₆)烷基和‑(C₁‑C₆)亚烷基N⁺R_aR_bR_c，其中这样的基团可以任选地被一个或两个(C₁‑C₄)烷氧基取代；R₁₄选自(C₁‑C₄)烷基、(C₅‑C₇)杂环烷基、(C₁‑C₆)亚烷基NR_aR_b、‑(C₁‑C₆)亚烷基N⁺R_aR_bR_c和(C₁‑C₄)烷基(C₅‑C₇)杂环烷基，其中这样的基团可以任选地被两个选自以下的取代基取代：‑SO₂(C₁‑C₄)烷基、氨基和(C₁‑C₄)烷基羰基；R₁₅是氢、基团(C₁‑C₆)烷基或基团(C₁‑C₆)亚烷基NR_aR_b；R₁₆是氢；R₂₅是氢或(C₁‑C₄)烷基；R₂₆是氢或(C₁‑C₄)烷基；R₂₇是氢或(C₁‑C₄)烷基；R₃₀是氢或(C₁‑C₄)烷基；其中如果一个或多个基团‑(C₁‑C₆)亚烷基N⁺R_aR_bR_c存在，则它们与药学上可接受的抗衡离子形成季盐；且其中基团R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₃₀、R_a、R_b、R_c、R_d、R_e、R_f、R_g和n如果存在于超过一个基团中的话，则在每次出现时可以具有相同或不同的含义。