[发明专利]具有pH-依赖性结合特性的抗-PCSK9抗体

摘要

本发明提供在中性pH比在酸性pH以更大亲和力专一地与原蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9(PCSK9)结合的抗体及其抗原结合片段。本发明之抗体相较于不具有pH‑依赖性结合特性之抗体，可以具有一或多个氨基酸改变。例如，本发明包括在一或多个互补决定区具有一或多个组氨酸取代的抗‑PCSK9抗体。本发明的具有pH‑依赖性结合性质之抗体，相较于不具有pH‑依赖性结合性质之抗‑PCSK9抗体，延长时间地保留在动物对象的循环中和展现出降胆固醇活性。本发明之抗体因此可用于治疗与升高的HDL胆固醇有关之疾病和病症，其中本发明之抗体，相较于不具有pH‑依赖性结合性质之抗体，可以以较低剂量及/或较低频率施用于病患。

主权项

1.一种与人原蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)结合之分离的抗体或其抗原结合片段，其中：(a)按表面等离子体共振测定，该抗体或其抗原结合片段在中性pH比在酸性pH以高至少13倍的亲和力与PCSK9结合；(b)按表面等离子体共振测定，在25℃时该抗体或其抗原结合片段与PCSK9结合之酸性/中性KD比值大于12.5；(c)按表面等离子体共振测定，在25℃时该抗体或其抗原结合片段与PCSK9结合之酸性/中性kd比值大于7.5；(d)按表面等离子体共振测定，在25℃时该抗体或其抗原结合片段与PCSK9结合之酸性/中性t1/2比值小于0.14；(e)该抗体或其抗原结合片段在25℃及酸性pH以小于4.5分钟之解离半衰期(t1/2)与PCSK9结合，其中该抗体或其抗原结合片段在25℃及中性pH以大于35分钟之t1/2与PCSK9结合；(f)按表面等离子体共振测定，该抗体或其抗原结合片段在酸性pH与PCSK9结合之t1/2比该抗体在中性pH与PCSK9结合之t1/2短至少10倍；或(g)该抗体或其抗原结合片段在中性pH比在酸性pH以高至少12倍的亲和力与PCSK9结合，其中该抗体或其抗原结合片段在酸性pH与PCSK9结合之t1/2比该抗体在中性pH与PCSK9结合之t1/2短至少10倍；且其中该抗体或其抗原结合片段包含3个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)及3个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1序列为SEQ ID NO：220；其中HCDR2序列为SEQ ID NO：222；其中HCDR3序列为SEQ ID NO：224或788；其中LCDR1序列为SEQ ID NO：802；其中LCDR2序列为SEQ ID NO：230；及其中LCDR3序列为SEQ ID NO：232。