[发明专利]取代的吡啶酰胺激酶抑制剂

摘要

本发明提供了用于抑制Syk激酶的吡啶酰胺化合物，制备此类化合物所用的中间体，用于它们的制备、其药物组合物的方法，用于抑制Syk激酶活性的方法和用于治疗至少部分由Syk激酶活性介导的病患的方法。

主权项

一种式(I)的化合物：或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中T为(CH2)d(X1)，其中X1选自芳基和包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的单环或双环杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被1至5个R1取代并且d为0或1；每个R1独立地选自卤基、C1‑8烷基、C2‑8烯基、卤代C1‑8烷基、(CH2)nSR1a、(CH2)nOR1a、O(CH2)jOR1a、(CH2)nNR1bR1c、(CH2)nCOR1e、(CH2)nCONR1bR1c、(CH2)nNR1bCOR1e、(CH2)nCONR1b(OR1a)、(CH2)nCO2R1a、O(CH2)nCO2R1a、(CH2)nNR1bCO2R1a、(CH)nSO2NR1bR1c、(CH2)nNR1bSO2R1e、(CH2)nSOR1e、(CH2)nSO2R1e、氧代、(CH2)nCN、N3、NO2和–L‑W，其中n为0、1、2、3、4、5或6并且j为1、2、3、4、5或6；L选自‑O(CH2)b‑、‑SO‑、‑SO2‑、‑CO‑、‑NR1d‑、‑CONR1d(CH2)b‑、‑NR1dCO‑、‑NR1dSO2‑、‑SO2NR1d‑、键和‑(CH2)z‑，其中b为0、1、2、3、4或5并且z为1、2、3、4或5；W选自芳基、包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的单环或双环杂芳基、C3‑8环烷基和包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的3‑8元杂环基，每个任选地被1至3个R2取代；每个R2独立地选自卤基、C1‑8烷基、C2‑8烯基、卤代C1‑8烷基、(CH2)mSR2a、(CH2)mOR2a、O(CH2)kOR2a、(CH2)mNR2bR2c、(CH2)mCOR2e、(CH2)mCONR2bR2c、(CH2)mNR2bCOR2e、(CH2)mCONR2b(OR2a)、(CH2)mCO2R2a、O(CH2)mCO2R2a、(CH2)mNR2bCO2R2a、(CH)mSO2NR2bR2c、(CH2)mNR2bSO2R2e、(CH2)mSOR2e、(CH2)mSO2R2e、氧代、(CH2)mCN、N3和NO2，其中m为0、1、2、3、4、5或6并且k为1、2、3、4、5或6；R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b和R2c独立地选自H、C1‑8烷基、C2‑8烯基和卤代C1‑8烷基；R1e和R2e独立地选自C1‑8烷基、C2‑8烯基和卤代C1‑8烷基；Y为或(CH2)v(X2)，其中v为0、1、2或3；X2选自CH2CH3、(CH2)3NH2、C3‑8环烷基、包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的3‑8元杂环基、芳基和包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的单环或双环杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被1至3个R10取代；R4选自H、卤基、C1‑8烷基、C2‑8烯基、卤代C1‑8烷基、(CH2)pSR4a、(CH2)pSOR4a、(CH2)pSO2R4a、(CH2)pOR4a、(CH2)pNR4bR4c、(CH2)fCONR4bR4c、(CH2)pNR4bCOR4d、(CH2)fCO2R4a、(CH2)pNR4bCO2R4a、(CH2)f C3‑8环烷基、(CH2)p(O)C3‑8环烷基、(CH2)p(S)C3‑8环烷基、(CH)pSO2NR4bR4c、(CH2)pNH C3‑8环烷基、(CH2)fCN、(CH2)f(芳基)、(CH2)f(包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的单环或双环杂芳基)、(CH2)f(芳基)(包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的单环或双环杂芳基)、(CH2)f(包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的3‑8元杂环基)、(CH2)p(O)(CH2)f(芳基)、(CH2)p(O)(CH2)f(包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的单环或双环杂芳基)、(CH2)p(O)(CH2)fC3‑8环烷基和(CH2)p(O)(CH2)f(包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的3‑8元杂环基)，其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环基各自任选地被1至3个R11a取代，f为0、1、2、3、4、5或6，并且p为1、2、3、4、5或6；或R4和R5一起形成＝O或任选地被1至3个R11a取代的3至8元碳环或杂环；R5选自H和C1‑8烷基；R6选自H、C1‑8烷基、OH、O(C1‑8烷基)、CO2R6a、CO(NR6aR6b)和C3‑8环烷基；或R6和R7与它们连接的原子一起形成任选地被1至3个R11b取代的杂环基环；R7选自H、C1‑8烷基和环烷基；R8选自H，C1‑8烷基，(CH2)uNR8bR8c，(CH2)gCONR8bR8c，(CH2)gCO(CH2)uNR8bR8c，(CH2)gCO2R8a，(CH2)uOR8a，CH(C1‑8烷基)OR8a，(CH2)gC3‑8环烷基，包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的(CH2)3‑8元杂环基，(CH2)g芳基，包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的(CH2)单环或双环杂芳基和(CH2)u(O)(芳基)，其中芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选地被1至3个R11c取代，g为0、1、2、3、4、5或6并且u为1、2、3、4、5或6；或R8和R9与它们连接的原子一起形成＝O、＝S或任选地被R11c取代的环烷基环或杂环基环；R9为H或烷基；R10独立地选自卤基、C1‑8烷基，C2‑8烯基，卤代C1‑8烷基，(CH2)qSR10a，(CH2)qOR10a，(CH2)qNR10bR10c，(CH2)qCOR10d，(CH2)qCONR10bR10c，(CH2)qNR10bCOR10d，(CH2)qCONR10b(OR10a)，(CH2)qCO2R10a，O(CH2)qCO2R10a，(CH2)qNR10bCO2R10a，(CH)qSO2NR10bR10c，(CH2)qNR10bSO2R10d，(CH2)qSOR10d，(CH2)qSO2R10d，氧代，(CH2)qCN，N3，N＝CH2，NO2，包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的C(O)3‑8元杂环基，芳基，包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的单环或双环杂芳基，C3‑8环烷基和包含1‑4个选自S、O和N的杂原子的3‑8元杂环基，其中芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自任选地被1至3个R11d取代并且q为0、1、2、3、4、5或6；R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自卤基、C1‑8烷基、卤代C1‑8烷基、OH、C1‑8烷氧基、卤代C1‑8烷氧基、C(O)C1‑8烷基、CO2C1‑8烷基和SO2C1‑8烷基；R4a、R4b、R4c、R6a、R6b、R8a、R8b、R8c、R10a、R10b和R10c独立地选自H、C1‑8烷基、C2‑8烯基和卤代C1‑8烷基；R4d和R10d独立地选自C1‑8烷基、C2‑8烯基和卤代C1‑8烷基；并且所述波浪线指示所述分子其余部分的所述连接点；条件是当Y为2‑氨基环己基或二甲基氨基乙基并且T为苯基或萘时，那么T被至少一种选自以下的R1取代：C2‑8烯基、O(CH2)jOR1a、(CH2)nCONR1bR1c、(CH2)nNR1bCOR1e、(CH2)nCONR1b(OR1a)、(CH2)nCO2R1a、O(CH2)nCO2R1a、(CH2)nNR1bCO2R1a、(CH)nSO2NR1bR1c、(CH2)nNR1bSO2R1e、(CH2)nSOR1e、(CH2)nSO2R1e、N3和–L‑W，其中L选自‑SO‑、‑SO2‑、‑CO‑、‑NR1d‑、‑CONR1d(CH2)b‑、‑NR1dCO‑、‑NR1dSO2‑、‑SO2NR1d‑、键和‑(CH2)z‑。