[发明专利]制备硼替佐米的方法

摘要

本发明提供一种用于制备硼替佐米、式(IV)的[1-({(1S)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯和式(V)的N-{(1S)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}苯丙氨酸的改进方法。在第一溶剂中，使式(II)的(1R)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-基]丁-1-胺或其盐与式(III)的N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸在第一偶联剂和第一碱的存在下进行偶联，以制备化合物(IV)，其中所述偶联过程不包括溶剂交换。通过使用无机酸的醇溶液使化合物(IV)去保护来制备化合物(V)。

主权项

一种用于制备硼替佐米的方法，所述方法包括：a)在第一溶剂中，使式(II)的(1R)‑3‑甲基‑1‑[(3aS,4S,6S,7aR)‑3a,5,5‑三甲基六氢‑4,6‑甲桥‑1,3,2‑苯并二氧硼烷‑2‑基]丁‑1‑胺或其盐与式(III)的N‑(叔丁氧羰基)‑L‑苯丙氨酸在第一偶联剂和第一碱的存在下进行偶联，以获得式(IV)的[1‑({(1S)‑3‑甲基‑1‑[(3aS,4S,6S,7aS)‑3a,5,5‑三甲基六氢‑4,6‑甲桥‑1,3,2‑苯并二氧硼烷‑2‑基]丁基}氨基)‑1‑氧代‑3‑苯基丙‑2‑基]氨基甲酸叔丁酯；b)使用无机酸的醇溶液将式(IV)的[1‑({(1S)‑3‑甲基‑1‑[(3aS,4S,6S,7aS)‑3a,5,5‑三甲基六氢‑4,6‑甲桥‑1,3,2‑苯并二氧硼烷‑2‑基]丁基}氨基)‑1‑氧代‑3‑苯基丙‑2‑基]氨基甲酸叔丁酯去保护，以获得式(V)的N‑{(1S)‑3‑甲基‑1‑[(3aS,4S,6S,7aS)‑3a,5,5‑三甲基六氢‑4,6‑甲桥‑1,3,2‑苯并二氧硼烷‑2‑基]丁基}苯丙氨酸或其盐；c)在第二溶剂中，使化合物(V)或其盐与式(VI)的吡嗪‑2‑羧酸在第二偶联剂和第二碱的存在下进行偶联，以获得式(VII)的N‑{(1R)‑3‑甲基‑1‑[(3aS,4S,6S,7aS)‑3a,5,5‑三甲基六氢‑4,6‑甲桥‑1,3,2‑苯并二氧硼烷‑2‑基]丁基}‑Nα‑(吡嗪‑2‑基羰基)‑L‑苯丙胺酰胺；以及d)使式(VII)的化合物去保护，以获得硼替佐米或其酸酐。