[发明专利]用于制备大环缩酚酸肽类和新中间体的液相方法

摘要

本发明涉及式(I)的缩酚酸肽类的液相化学制备方法或工艺、新的中间体及其制备方法以及相关本发明的实施方案，其中符号具有本说明书中定义的含义。

主权项

仅通过液相合成制备式I的环状缩肽化合物的方法或工艺，其中A1是带有末端羧基或氨基甲酰基的二价的氨基酸部分，尤其是天冬酰胺或谷氨酰胺，并且通过羰基在式I上结合分子的其余部分；或是C1‑8‑烷酰基或磷酸化羟基‑C1‑8‑烷酰基；X通过A1的N结合并且是酰基或不存在，条件是A1是C1‑8‑烷酰基或磷酸化羟基‑C1‑8‑烷酰基；R2是C1‑8‑烷基，尤其是甲基；R3是氨基酸侧链，尤其是亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸的侧链；R5是氨基酸侧链，优选苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸的侧链；R6是羟基氨基酸侧链，尤其是酪氨酸的侧链；R7是氨基酸侧链，优选氨基酸亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸的侧链；且Y是氢或C1‑8‑烷基；或其盐，该方法包含：在第一种变化形式(A)中，在氧化条件下使式(II)化合物的游离羟基反应，其中Y如对式I的化合物所定义，且X＊、A1＊、R2＊、R3＊、R5＊、R6＊和R7＊分别相当于式I上的X、A1、R2、R3、R5、R6和R7，但条件是这些部分上的反应官能团以被保护形式存在，至少条件是它们可能参与不期望的副反应，形成式III的化合物，并且除去其余的保护基，得到式I的化合物或其盐，并且如果期望，则将式I的游离化合物转化成盐，将式I化合物的盐转化成式I化合物的不同的盐或转化成式I的游离化合物和/或将作为副产物形成的式I化合物的脱水类似物和/或5环类似物转化成相应的式I化合物；其中通过使式IV的化合物大环内酰胺化制备式III的化合物，其中Y、R2＊、R3＊、R7＊、R6＊和R5＊、X＊和A1＊如对式II化合物所定义；其中在一个实施方案中，上述方法或工艺还包含通过同时或依次从式V的化合物上除去保护基ProtA、被保护的氨基Z的保护基和保护基Prot在液相中制备式IV的化合物，其中ProtA是羧基保护基，Prot是羟基保护基，Z是式NHProt＊＊的被保护的氨基，其中Prot＊＊是氨基保护基；或Z是式N(Prot＊)2的被保护的氨基，其中Prot＊各自是氨基保护基；且Y、R2＊、R3＊、R7＊、R6＊和R5＊、X＊和A1＊如对式II的化合物所定义；上述提及的方法或工艺优选还包含通过式VI的化合物与式VII的氨基酸偶合在液相中制备式V的化合物，其中ProtA如上述对式V的化合物所定义，且Y、R2＊、R3＊、R7＊、R6＊和R5＊、X＊和A1＊如上述对式II的化合物所定义，其中ProtA和Z(优选是Prot＊＊)如上述对式V的化合物所定义；或其活化衍生物(变化形式A的终点)；和/或平行地或可替代选择地，在变化形式(B)中，使式II＊的化合物脱保护，其中醛保护基Rk和Rl彼此独立地是未取代或取代的烷基或与2个O原子和2个O原子所结合的碳原子一起形成未取代或取代的环，Y如对式I的化合物所定义，且X＊、A1＊、R2＊、R3＊、R5＊、R6＊和R7＊分别相当于式I上的X、A1、R2、R3、R5、R6和R7，但条件是这些部分上的反应官能团以被保护形式存在，至少条件是它们可能参与不期望的副反应，得到式I的化合物，尤其是IA；并且如果期望，则将式I的游离化合物或尤其是IA转化成盐，将式I化合物的盐转化成式I化合物或尤其是IA的不同的盐或转化成式I的游离化合物或尤其是IA和/或将作为副产物形成的式I化合物的脱水类似物和/或5环类似物转化成相应的式I化合物或尤其是IA。