[发明专利]趋化因子受体拮抗剂

摘要

本发明提供化合物作为CCR1的有效拮抗剂，具有体内抗炎活性。化合物通常为芳基哌嗪衍生物，可用于治疗CCR1介导疾病的药物组合物和方法中，且在识别竞争性CCR1拮抗剂的试验中用作对照。

主权项

1.一种具有下式的化合物，或其盐、旋转异构体或光学异构体：其中，下标n是0‑3的整数；各R1a和R1b独立选自下组：H、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、C3‑6环烷基、‑CORa、‑CO2Ra、‑CONRaRb、‑NRaRb、‑NRaCORb、‑ORa、‑X1CORa、‑X1CO2Ra、‑X1CONRaRb、‑X1NRaCORb、‑X1NRaRb和‑X1ORa，其中，X1为C1‑4亚烷基，且各Ra和Rb独立选自下组：氢、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基和C3‑6环烷基；任选地，相邻碳原子上两R1a连接形成5‑、6‑或7‑元碳环或杂环；各R2a和R2b独立选自下组：H、羟基、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、C1‑8烷氧基、C1‑4烷氧基‑C1‑4烷基、C1‑8羟基烷基、C1‑4烷氧基‑C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基‑C1‑4烷基、3‑到7‑元杂环烷基、3‑到7‑元杂环烷基‑C1‑4烷基、‑X1CO2Ra、‑X1CONRaRb、‑X1NRaCORb、‑X1NRaRb，其中，X1、Ra和Rb如上定义；Ar1选自下组：6‑或10‑元单环或稠合的双环芳环，和5‑到10‑元单环或稠合的双环杂芳环，各个被独立选自下组的R3、R3a、R3b、R4和R4a中1‑5个取代基取代：H、卤素、‑ORc、‑OC(O)Rc、‑NRcRd、‑SRc、‑Re、‑CN、‑NO2、‑CO2Rc、‑CONRcRd、‑C(O)Rc、‑OC(O)NRcRd、‑NRdC(O)Rc、‑NRdC(O)2Re、‑NRc‑C(O)NRcRd、‑NH‑C(NH2)＝NH、‑NReC(NH2)＝NH、‑NH‑C(NH2)＝NRe、‑NH‑C(NHRe)＝NH、‑S(O)Re、‑S(O)2Re、‑NRcS(O)2Re、‑S(O)2NRcRd、‑N3、‑X2ORc、‑O‑X2ORc、‑X2OC(O)Rc、‑X2NRcRd、‑O‑X2NRcRd、‑X2SRc、‑X2CN、‑X2NO2、‑X2CO2Rc、‑O‑X2CO2Rc、‑X2CONRcRd、‑O‑X2CONRcRd、‑X2C(O)Rc、‑X2OC(O)NRcRd、‑X2NRdC(O)Rc、‑X2NRdC(O)2Re、‑X2NRcC(O)NRcRd、‑X2NH‑C(NH2)＝NH、‑X2NReC(NH2)＝NH、‑X2NH‑C(NH2)＝NRe、‑X2NH‑C(NHRe)＝NH、‑X2S(O)Re、‑X2S(O)2Re、‑X2NRcS(O)2Re、‑X2S(O)2NRcRd、‑X2N3、‑NRd‑X2ORc、‑NRd‑X2NRcRd、‑NRd‑X2CO2Rc和‑NRd‑X2CONRcRd，其中，各X2独立选自下组：C1‑4亚烷基；且各Rc和Rd独立选自氢、C1‑8烷基、C1‑8羟基烷基、C1‑8卤代烷基和C3‑6环烷基；或任选地，当连接到同一氮原子时，Rc和Rd可以与该氮原子结合从而形成具有0‑2个其他杂原子作为环成员的5或6‑元环；各Re独立选自下组：C1‑8烷基、C1‑8羟基烷基、C1‑8卤代烷基和C3‑6环烷基；Ar2选自下组：吡唑基、咪唑基和三唑基，各个被独立选自下组的R5、R6和R7中1‑3个取代基取代：H、卤素、‑ORf、‑OC(O)Rf、‑NRfRg、‑SRf、‑Rh、‑CN、‑NO2、‑CO2Rf、‑CONRfRg、‑C(O)Rf、‑OC(O)NRfRg、‑NRgC(O)Rf、‑NRgC(O)2Rh、‑NRf‑C(O)NRfRg、‑NH‑C(NH2)＝NH、‑NRhC(NH2)＝NH、‑NH‑C(NH2)＝NRh、‑NH‑C(NHRh)＝NH、‑S(O)Rh、‑S(O)2Rh、‑NRfS(O)2Rh、‑S(O)2NRfRg、‑NRfS(O)2NRfRg、‑N3、‑X3ORf、‑X3OC(O)Rf、‑X3NRfRg、‑X3SRf、‑X3CN、‑X3NO2、‑X3CO2Rf、‑X3CONRfRg、‑X3C(O)Rf、‑X3OC(O)NRfRg、‑X3NRgC(O)Rf、‑X3NRgC(O)2Rh、‑X3NRf‑C(O)NRfRg、‑X3NH‑C(NH2)＝NH、‑X3NRhC(NH2)＝NH、‑X3NH‑C(NH2)＝NRh、‑X3NH‑C(NHRh)＝NH、‑X3S(O)Rh、‑X3S(O)2Rh、‑X3NRfS(O)2Rh、‑X3S(O)2NRfRg、‑Y、‑X3Y、‑S(O)2Y、‑C(O)Y、‑X3N3、‑O‑X3ORf、‑O‑X3NRfRg、‑O‑X3CO2Rf、‑O‑X3CONRfRg、‑NRg‑X3ORf、‑NRg‑X3NRfRg、‑NRg‑X3CO2Rf和‑NRg‑X3CONRfRg，其中，Y是5或6‑元芳环、杂芳环或杂环，任选地被选自下组的1‑3个取代基取代：卤素、‑ORf、‑OC(O)Rf、‑NRfRg、‑Rh、‑SRf、‑CN、‑NO2、‑CO2Rf、‑CONRfRg、‑C(O)Rf、‑NRgC(O)Rf、‑NRgC(O)2Rh、‑S(O)Rh、‑S(O)2Rh、‑NRfS(O)2Rh、‑S(O)2NRfRg、‑X3ORf、X3SRf、‑X3CN、‑X3NO2、‑X3CO2Rf、‑X3CONRfRg、‑X3C(O)Rf、‑X3OC(O)NRfRg、‑X3NRgC(O)Rf、‑X3NRgC(O)2Rh、‑X3NRf‑C(O)NRfRg、‑X3OC(O)Rf、‑X3S(O)Rh、‑X3S(O)2Rh、‑X3NRfRg、‑X3NRfS(O)2Rh、‑X3S(O)2NRfRg、‑O‑X3ORf、‑O‑X3NRfRg、‑O‑X3CO2Rf、‑O‑X3CONRfRg、‑NRg‑X3ORf、‑NRg‑X3NRfRg、‑NRg‑X3CO2Rf和‑NRg‑X3CONRfRg，其中，各X3独立选自下组：C1‑4亚烷基，且各Rf和Rg独立选自氢、C1‑8烷基、C1‑8羟基烷基、C1‑8卤代烷基和C3‑6环烷基，或当连接到同一氮原子时，Rf和Rg可以与氮该原子结合从而形成具有0‑2个其他杂原子作为环成员的5或6‑元环；各Rh独立选自下组：C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8羟基烷基、C1‑8卤代烷基和C3‑6环烷基。