[发明专利]用作抗菌剂的三环促旋酶抑制剂

摘要

本文所公开的是可用作抗菌有效的三环促旋酶抑制剂的具有式I结构的化合物及其药学上适合的盐，酯和前药。另外，本文还公开了三环促旋酶抑制剂化合物的种类。还涉及相关的药物组合物，用途和制备所述化合物的方法。

主权项

1.具有式I的结构的化合物式I或其药学上适合的盐，其中，L是：a)O或者S；或者b)NH，CH2，SCH2或NHCH2；R8是：a)H、Cl、F、Br、NH2、C1‑3烷基、氨基C1‑3烷基、氨基环丙基、OCH3、OCH2CH3、CF3、NHNH2、NHNHCH3或NHCD3；R9是H；R2是a)含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元芳基或杂芳基环，其中，R2的所述6元芳基或杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处具有CH，如果L是O或者S；b)含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元芳基或杂芳基环，其中，R2的所述6元芳基或杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处具有CF，如果L是O或者S；c)含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元芳基或杂芳基环，其中，R2的所述6元芳基或杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处独立地具有CH或者CF，如果L是NH或CH2；d)含有1‑4个O，S或N杂原子，任选地被0‑2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环；其中，R2的所述5元杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处独立地具有O，S，N，NH，CH，CF或者CCl，如果L是O，S，NH或CH2；e)i)含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元芳基或者杂芳基环，或ii)含有1‑4个O，S或N杂原子，任选地被0‑2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环，在e)i)至e)ii)的任一个中，当L在其主链中包含两个以上的成员时；其中，a)‑e)中的R2的2个相邻的非干扰的取代基可以形成一个或多个与所述6元芳基或杂芳基环、5元杂芳基环稠合的环；f)与R4连接以形成稠环，其中，R2是如a)‑e)中所记载的与R4连接的环；其中，如果R2的6元环与L和R4连接，那么R4通过相对于与L连接的点的6元环的间位或者对位位置连接；g)或者其中，R2b，R2c，R2d，R2f和R2g可以各自独立地是N或者CR2e，其中，R2e是H或者任选地被选自由OH、CH3和CH2OH组成的组的非干扰的取代基取代的C1‑C4烷基；或者h)选自由组成的组；其中R2的a)‑h)中的非干扰的取代基独立地选自由CO2H、CN、NH2、Br、Cl、F、SO3H、SO2NH2、SOCH3、SO2CH3和含有0‑5个O、S或N杂原子的，任选被OH、CN、＝O、NH2、Br、F或Cl取代的C1‑15烃基残基组成的组；R4是：a)H；b)任选地取代的ORa；其中，Ra是含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的5‑6元芳基或者杂芳基；c)通过仲胺或者叔胺N与C环连接的任选地取代的仲胺或者叔胺；d)含有0‑3个N，O或S杂原子的，任选地取代的5‑10元不饱和环状或杂环残基；其中，任选的取代基是0‑3个非干扰的取代基；其中，在结合构象中a)‑d)的R⁴取代基朝向GyrB/ParE结合口袋底板在A，B和C环的平面下方伸出不超过约其中，当所述化合物处于结合构象时，R4不空间干扰R2或者Z；以及其中R4的b)和d)中的非干扰的取代基独立选自由OH、CO2H、CN、NH2、Br、Cl、F和含有0‑5个O，S或N杂原子的，任选被OH、＝O、NH2、Br、F或Cl取代的C1‑15烃基残基组成的组；e)与R2连接以形成稠环，其中，R4是连接至R2基团的5至15元烃基连接子，在所述连接子的主链中含有0‑6个O，S或者N原子，其中，所述5至15元烃基连接子中的原子任选地被选自由Cl、F、OH、＝O、氨基、氨基C1‑C6环烷基和氨基C1‑C6烷基组成的组的非干扰的取代基取代；f)与Z连接以形成稠环；或者g)选自由组成的组，X是CRX，其中，RX是H、CH3、Cl、Br或F；Y是CRY，其中，RY是H、CH3、CHF2、CF3、CH2CH3、Cl、Br或F；Z是：a)CRz，其中，Rz是H、CH3、Cl、Br或F；或者b)连接至R4的C，其中，所述化合物具有式VI的结构其中，R4l是CR10，CR10CR11，NR12，O或者S；其中，R4m是CR10，CR10CR11或者NR12；其中，R4n是CR10，CR10CR11，NR12，O或者S其中，R10，R11和R12中的每一个独立地是H或者选自由C1‑10烃基、卤素和C1‑4烷基胺组成的组的非干扰的取代基；其中，R4l和R4m或者R4m和R4n上的2个相邻的非干扰的取代基可以形成一个或者多个稠环；当两个相邻的R4l，R4m和R4n是CR10以及R4o是CH或者N时，虚线表示任选的双键；其中，R4o是：a)键，其中，形成7元D环，其中，R4n可以是CH，CH2，S，NH，O，CHF或者CF2未取代的；或者b)D环的主链中的CF2，CFH，CH，CH2，NH，O或者S，其中，形成8元D环；其中，D环在主链中包含至少一个N或者其中D环上的取代基包含至少一个N；其中，在结合构象中，D环朝向GyrB/ParE结合口袋底板在A，B和C环的平面下方伸出不超过约以及其中，当所述化合物处于结合构象时，D环不空间干扰R2；条件是X，Y和Z中不超过两个是N；以及其中，式I的化合物具有以下基团i)‑vii)中的至少一个：i)L是NH，CH2，SCH2或NHCH2；ii)R2是a.含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元芳基环或杂芳基环，其中，R2的所述6元芳基环或杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处具有CF，如果L是O或者S；b.含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元芳基环或杂芳基环，其中，R2的所述6元芳基环或杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处独立地具有CH或者CF，如果L是NH或CH2；c.含有1‑4个O，S或N杂原子，任选地被0‑2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环；其中，R2的所述5元杂芳基环在紧邻R2连接至L的位置的每个位置处独立地具有O，S，N，NH，CH，CF或者CCl，如果L是O，S，NH，CH2；d.i.含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元芳基环或者杂芳基环，或ii)含有1‑4个O，S或N杂原子，任选地被0‑2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环，或者在d.i.至d.ii.的任一个中，当L是SCH2或NHCH2时；其中，a.‑e.中的R2的2个相邻的非干扰的取代基可以形成一个或多个与所述6元芳基环或杂芳基环、5元杂芳基环稠合的环；e.与R4连接以形成稠环，其中，R2是如a)‑d)中所记载的与R4连接的环；其中，如果R2的6元环与L和R4连接，那么R4通过相对于与L连接的点的6元环的间位或者对位位置连接；或者f.其中L是O，其中，R2b，R2c，R2d，R2f和R2g可以各自独立地是N或者CR2e，其中，R2e是H或者任选地被选自由OH、CH3和CH2OH组成的组的非干扰的取代基取代的C1‑C4烷基；或者g.选自由组成的组；其中R2的a)‑f)中的非干扰取代基独立地选自由CO2H、CN、NH2、Br、Cl、F、SO3H、SO2NH2、SO2CH3、SOCH3和含有0‑5个O、S或N杂原子的任选地被OH、CN、＝O、NH2、Br、F、Cl取代的Cl‑15烃基残基组成的组；v)R4是：a.与R2连接以形成稠环，其中，R4是连接至R2基团的5至15元烃基连接子，在所述连接子的主链中含有0‑6个O，S或者N原子，其中，所述5至15元烃基连接子中的原子任选地被选自由Cl、F、OH、＝O、氨基、氨基C1‑C6环烷基和氨基C1‑C6烷基组成的组的非干扰的取代基取代；b.与Z连接以形成稠环；或者c.选自由组成的组，vi)Z是连接至R4的C，其中，所述化合物具有式VI的结构其中，R4l是CR10，CR10CR11，NR12，O或者S；其中，R4m是CR10，CR10CR11或者NR12；其中，R4n是CR10，CR10CR11，NR12，O或者S其中，R10，R11和R12中的每一个独立地是H或者非干扰的取代基；其中，R4l和R4m或者R4m和R4n上的2个相邻的非干扰的取代基可以形成一个或者多个稠环；当两个相邻的R4l，R4m和R4n是CR10以及R4o是CH或者N时，虚线表示任选的双键；其中，R4o是：a.键，其中，形成7元D环，其中，R4n可以是CH，CH2，S，NH，O，CHF或者CF2；b.D环的主链中的CH，CH2，S，NH，O，CHF或者CF2，其中，形成8元D环；其中，D环在主链中包含至少一个N或者其中D环上的取代基包含至少一个N；其中，在结合构象中，D环朝向GyrB/ParE结合口袋底板在A，B和C环的平面下方伸出不超过约以及其中，当所述化合物处于结合构象时，D环不空间干扰R2。